21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合進(jìn)軍FDA再度延遲了。
近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，該公司收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）。
回復(fù)信中，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查需進(jìn)一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說(shuō)明具體原因。
完整回復(fù)信是業(yè)內(nèi)通常所說(shuō)的CRL，F(xiàn)DA會(huì)在CRL中說(shuō)明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，如果申請(qǐng)人能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，CRL實(shí)際上并不影響最終批準(zhǔn)。
對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，恒瑞醫(yī)藥此次收到FDA的完整回復(fù)信是其創(chuàng)新藥出海進(jìn)程中的階段性反饋，而非“一票否決”。從內(nèi)容看，F(xiàn)DA未對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法的臨床數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑，核心問(wèn)題聚焦于生產(chǎn)場(chǎng)地檢查的補(bǔ)充答復(fù)，這屬于技術(shù)性要求而非實(shí)質(zhì)性安全性風(fēng)險(xiǎn)。
“參考?xì)v史案例，百濟(jì)神州澤布替尼、君實(shí)生物特瑞普利單抗在美申報(bào)時(shí)也曾經(jīng)歷CRL，最終通過(guò)補(bǔ)充資料或現(xiàn)場(chǎng)核查后獲批?！痹摲治鰩熣J(rèn)為，此次事件反映出本土藥企出海需跨越的“雙重門檻”：一是臨床價(jià)值的全球認(rèn)可，二是供應(yīng)鏈與生產(chǎn)體系符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。
2024年5月，恒瑞第一次收到該上市申請(qǐng)的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷和部分國(guó)家的旅行限制導(dǎo)致無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃(BIMO)臨床檢查，該申請(qǐng)無(wú)法在規(guī)定審查時(shí)間內(nèi)得到批準(zhǔn)。
同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥上市申請(qǐng)并獲受理。
對(duì)于此次再次收到完整回復(fù)信，恒瑞醫(yī)藥表示，相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實(shí)去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個(gè)新的改進(jìn)要求，公司在規(guī)定時(shí)間內(nèi)已對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通?！肮緦⒃诖_認(rèn)具體原因后盡快采取措施并重新提交申請(qǐng)，以期能夠獲得批準(zhǔn)。”
此次，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥再次延期在美上市，被認(rèn)為對(duì)全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，此次上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結(jié)果，基于該研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已在2023年獲得國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長(zhǎng)中位總生存期（mOS）研究數(shù)據(jù)的治療方案。
2023年7月，該研究期中數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)告了繼續(xù)隨訪16個(gè)月后的最終分析（FA）的更新數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達(dá)到23.8個(gè)月，患者生存獲益再創(chuàng)新高。
目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已獲國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南2024》（1A類證據(jù)，I級(jí)推薦）推薦用于晚期肝細(xì)胞癌人群的一線治療。
2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國(guó)際權(quán)威性的肝細(xì)胞癌診療規(guī)范性指南之一《ESMO臨床實(shí)踐診療指南：肝細(xì)胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。
盡管短期可能延遲上市節(jié)奏，但若順利補(bǔ)足材料，“雙艾”組合仍有望在美獲批，推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新藥從“跟隨創(chuàng)新”向“全球同步”進(jìn)階的關(guān)鍵突破。
前述分析師指出，F(xiàn)DA對(duì)恒瑞的CRL進(jìn)一步凸顯中國(guó)藥企出海的深層挑戰(zhàn)——國(guó)際化不僅是臨床數(shù)據(jù)的比拼，更是從研發(fā)、生產(chǎn)到商業(yè)化的全鏈條能力驗(yàn)證。
事實(shí)上，近年來(lái)，F(xiàn)DA對(duì)海外生產(chǎn)基地的審查顯著趨嚴(yán)，2023年印度Biocon、中國(guó)CRO企業(yè)均因生產(chǎn)合規(guī)問(wèn)題被發(fā)出警告信。
“恒瑞此次的補(bǔ)充要求或涉及廠房動(dòng)態(tài)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、質(zhì)量體系文件等細(xì)節(jié)，這要求企業(yè)必須建立與ICH標(biāo)準(zhǔn)接軌的GMP管理體系?！鄙鲜龇治鰩熤赋?。
根據(jù)《2025中國(guó)生物藥出海趨勢(shì)藍(lán)皮書》，在進(jìn)軍海外時(shí)，本土藥企面臨的市場(chǎng)準(zhǔn)入挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)法規(guī)、藥品注冊(cè)程序以及醫(yī)保支付體系等方面。以歐盟為例，各個(gè)細(xì)分市場(chǎng)的臨床試驗(yàn)法規(guī)、藥品注冊(cè)程序及醫(yī)保支付體系等醫(yī)療系統(tǒng)各具特色，正因如此，單一的市場(chǎng)戰(zhàn)略難以全面應(yīng)對(duì)各國(guó)的市場(chǎng)差異。
“在制定進(jìn)入國(guó)家順序的策略時(shí)，我們可以考慮選擇歐盟中的主要成員國(guó)，針對(duì)擬出海的產(chǎn)品，優(yōu)先進(jìn)入那些注冊(cè)法規(guī)較為寬松、醫(yī)保進(jìn)入速度較快，且在國(guó)際上享有較高認(rèn)可度的國(guó)家。隨后，我們可以利用在這些市場(chǎng)獲得的批準(zhǔn)作為跳板，逐步進(jìn)軍市場(chǎng)準(zhǔn)入要求更為嚴(yán)格的國(guó)家。”有創(chuàng)新藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。
值得關(guān)注的是，國(guó)內(nèi)頭部藥企已加速布局：百濟(jì)神州通過(guò)自建北美生產(chǎn)基地規(guī)避供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)，信達(dá)生物與禮來(lái)合作利用跨國(guó)藥企的合規(guī)經(jīng)驗(yàn)加速走穩(wěn)“出?！甭窂?。而“出?！钡某晒?shí)踐也為企業(yè)帶來(lái)了可觀的收益。
以百濟(jì)神州為例，財(cái)報(bào)顯示，百濟(jì)神州2024年在全球市場(chǎng)持續(xù)展示出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭，全年總收入達(dá)38億美元，同比增長(zhǎng)55%。產(chǎn)品收入成為推動(dòng)營(yíng)收增長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿?。其中，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩(wěn)健增長(zhǎng)，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長(zhǎng)16%。
在海外市場(chǎng)，百濟(jì)神州在2024年10月初高調(diào)宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準(zhǔn)六個(gè)多月后，終于在美國(guó)正式上市。替雷利珠單抗在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)，竟是國(guó)內(nèi)價(jià)格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國(guó)國(guó)內(nèi)上市之初的價(jià)格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后，其現(xiàn)價(jià)調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。
百濟(jì)神州海外市場(chǎng)的表現(xiàn)也為創(chuàng)新藥“出?！碧峁┝溯^好的參考方向。
上述創(chuàng)新藥企高管指出，長(zhǎng)期來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥出海已從“借船出?！鞭D(zhuǎn)向“造船出?！痹俚健癗ewCo出?！?，盡管監(jiān)管磨合期的陣痛不可避免，但本土頭部企業(yè)可以通過(guò)自建國(guó)際臨床團(tuán)隊(duì)、參與全球多中心試驗(yàn)、布局海外產(chǎn)能，正逐步構(gòu)建差異化競(jìng)爭(zhēng)力。
隨著PD-(L)1、ADC、雙抗等靶點(diǎn)布局的全球化推進(jìn)，中國(guó)創(chuàng)新藥企在國(guó)際市場(chǎng)的份額有望從當(dāng)前不足1%向5%-10%攀升，恒瑞等龍頭企業(yè)的階段性調(diào)整或?qū)槠浜罄m(xù)管線國(guó)際化積累關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)。
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