21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者季媛媛 上海報道
2023年10月，諾和諾德以高達(dá)13億美元的價格收購亨利醫(yī)藥（KBP Biosciences）的核心資產(chǎn)Ocedurenone，引發(fā)行業(yè)廣泛關(guān)注。該藥物是一款第三代非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），旨在通過控制高血壓延緩慢性腎?。–KD）進(jìn)展。
當(dāng)時，諾和諾德高管Camilla Sylvest指出，Ocedurenone將強(qiáng)化公司在心血管和腎病領(lǐng)域的產(chǎn)品線，并進(jìn)一步推動公司從糖尿病核心業(yè)務(wù)向更廣闊的慢性病治療市場拓展。
但時隔大半年，風(fēng)向逆轉(zhuǎn)。2024年6月，諾和諾德宣布，其從KBP Biosciences（亨利醫(yī)藥）收購的腎病高血壓藥物Ocedurenone（KBP-5074）三期臨床試驗CLARION-CKD未能達(dá)到主要終點。基于此，公司將在2024年第二季度確認(rèn)約57億丹麥克朗（約8.2億美元）的減值損失。
如今，該事件再起波瀾。近日，根據(jù)市場消息，2月14日新加坡一家法院的裁決，諾和諾德計劃向總部位于新加坡的KBP Biosciences和KBP創(chuàng)始人兼執(zhí)行董事長黃振華博士尋求8.3億美元的賠償。根據(jù)裁決，諾和諾德聲稱KBP隱瞞了2期臨床的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)揭示了藥物ocedurenone未能達(dá)到預(yù)期療效，而表面上樂觀的數(shù)據(jù)，實則源于試驗中某一臨床站點存在的質(zhì)量與合規(guī)性問題。
另外，根據(jù)裁決，在KBP向其控股公司轉(zhuǎn)讓3.391億美元并宣布5.785億美元股息后，諾和諾德試圖凍結(jié)KBP的資產(chǎn)。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，新藥研發(fā)是一個復(fù)雜且高風(fēng)險的過程，涉及從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床試驗，再到市場上市的多個階段。新藥從研發(fā)到上市通常需要10年以上的時間，且研發(fā)成本可高達(dá)25億美元。此外，不同國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管法規(guī)復(fù)雜多變，增加了研發(fā)的不確定性。因此，新藥研發(fā)不僅周期長、資金投入巨大，還面臨法規(guī)合規(guī)性和市場競爭等多重挑戰(zhàn)。
“企業(yè)需要考慮的問題是，要引進(jìn)哪個項目，或者開始研發(fā)哪個項目，要非常了解市場需求以及評估好背后的投入風(fēng)險?！痹摲治鰩熣J(rèn)為，創(chuàng)新藥企選擇產(chǎn)品管線有點像博弈，在選擇時就要規(guī)劃好后續(xù)。
在2023年10月16日，諾和諾德和亨利醫(yī)藥（“KBP Biosciences”）共同宣布，諾和諾德以高達(dá)13 億美元的價格從亨利醫(yī)藥收購ocedurenone。根據(jù)當(dāng)時諾和諾德披露的信息，此次收購取決于Ocedurenone是否獲得相關(guān)的監(jiān)管批準(zhǔn)與其他慣例條件，預(yù)計將在2023年底之前完成。
Ocedurenone是由亨利醫(yī)藥自主研發(fā)的一款新型非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），通過選擇性地拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，阻止醛固酮發(fā)揮作用，促進(jìn)排尿，阻斷RAAS通路，降低血壓。Ocedurenone是第三代MRA藥物。
公開信息顯示，該藥物的優(yōu)勢較為凸顯。與甾體類MRA（如螺內(nèi)酯和依普利酮）相比，高選擇性的ocedurenone副作用更小。同時，Ocedurenone 具有抗炎和抗纖維化作用，對心腎具有保護(hù)作用。此外，在控制晚期腎病（3b和4期）的RHTN方面有很好的作用，具有極低的脫靶效應(yīng)，如發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險較低。由于高鉀血癥的風(fēng)險增加，特別是當(dāng)eGFR<45mL/min/1.73 m2和/或血鉀>4.5mmol/L時，螺內(nèi)酯不適用于CKD人群。這意味著尚未被滿足的臨床需求有可能被Ocedurenone 彌補(bǔ)。
讓諾和諾德花費重金押注的賽道背后也具有較大的市場需求。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示，全球約8.5億人受CKD困擾，高血壓是其主要合并癥，但現(xiàn)有藥物因高鉀血癥等安全性問題受限。而在Ⅱb期臨床試驗中，Ocedurenone在難治性高血壓患者中顯示出顯著的降壓效果，收縮壓最高降低10.2 mmHg，同時其安全性優(yōu)于傳統(tǒng)MRA類藥物。
也是基于此，諾和諾德想要通過收購構(gòu)建“糖尿病一心腎代謝”全鏈條布局，而Ocedurenone也被予以重任，被視為該鏈條的關(guān)鍵拼圖。
然而，2024年6月26日，諾和諾德宣布其藥物Ocedurenone在治療高血壓合并慢性腎病(CKD)的Ⅲ期CLARION-CKD研究中未達(dá)到主要終點，導(dǎo)致公司確認(rèn)了約57億丹麥克朗的減值損失。試驗設(shè)計中，包含所有受試者完成12周治療后進(jìn)行預(yù)先指定的期中分析。根據(jù)獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對期中分析的評估結(jié)果，試驗達(dá)到了預(yù)先指定的無效標(biāo)準(zhǔn)。這意味著試驗沒能達(dá)到其主要終點，即治療第12周收縮壓較基線變化，諾和諾德決定終止CLARION-CKD試驗。
基于CLARION-CKD試驗的失敗，諾和諾德確認(rèn)了57億丹麥克朗（約8.2億美元）的減值損失。這也導(dǎo)致2024年的營業(yè)利潤增長比2024年1月1日至3月31日財務(wù)報告中所述的營業(yè)利潤展望下降大約6個百分點。
從MRA的藥物競爭格局來看，第三代MRA被視為突破性方向，但Ocedurenone的失敗凸顯同類藥物的開發(fā)風(fēng)險，此前就有章可循。例如，拜耳的非奈利酮（Finerenone）于2021年獲批用于糖尿病相關(guān)CKD，但其適應(yīng)證范圍有限；阿斯利康的Balcinrenone在與SGLT-2抑制劑聯(lián)用的研究一直在繼續(xù)，該藥試圖通過多靶點協(xié)同增效，但目前Ⅲ期結(jié)果尚未公布。
創(chuàng)新藥物的研發(fā)并非易事。從研發(fā)投入到市場推廣，每一個環(huán)節(jié)都充滿了挑戰(zhàn)。前述分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者分析指出，創(chuàng)新藥物的研發(fā)成本高昂，往往需要數(shù)億美元的投資和數(shù)年的時間。而且，即使藥物研發(fā)成功，還需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗和監(jiān)管審批，才能最終上市銷售。
這也意味著，對于創(chuàng)新藥企來說，制定并執(zhí)行合理的投資布局策略顯得尤為關(guān)鍵。
隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，新的治療方法不斷涌現(xiàn)，患者需要更多的選擇。與此同時，市場競爭的激烈讓創(chuàng)新藥企倍感壓力。
全球范圍內(nèi)，真正的FIC和BIC數(shù)量幾何？license-in的me-too和me-better又占幾何？在激烈的市場競爭中，它們能否立足？當(dāng)前，擁有強(qiáng)大研發(fā)平臺以支撐收入的Biotech公司又有多少？能真正成長為大公司的更是寥寥無幾……
根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，從2016年至2021年，全球醫(yī)藥研發(fā)費用從1,600億美元上漲至2,120億美元，年復(fù)合增長率為5.8%。在全球經(jīng)濟(jì)增長緩慢的大背景下，醫(yī)藥市場整體監(jiān)管趨嚴(yán)，全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入將繼續(xù)保持低速增長。到2026年，預(yù)計全球醫(yī)藥公司藥品研發(fā)投入將會達(dá)到2,540億美元，年復(fù)合增長率較2016至2021年將會再下降2.1%。
然而，在研發(fā)費用低速上升的同時，新藥研發(fā)成功率卻在不斷降低。根據(jù)Pharma Intelligence公司的報告，整體I期臨床進(jìn)入Ⅱ臨床的成功率為52%，Ⅱ期臨床進(jìn)入Ⅲ臨床的成功率為28.9%，Ⅲ期臨床后進(jìn)入NDA/BLA階段的成功率為57.8%，NDA/BLA后獲批的成功率為90.6%。其中，小分子在研藥物做完Ⅲ期臨床最終獲批上市的成功率僅為7.5%。因此，中國藥企的研發(fā)投入占比近年來持續(xù)提高。另據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2021年中國規(guī)模藥企的研發(fā)投入達(dá)到233億美元，其中百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥和中生制藥的研發(fā)投入分別達(dá)到92.16億元、38.34億元和36.77億元。預(yù)計到2026年，中國藥企的研發(fā)投入將達(dá)到405億美元，年復(fù)合增長率為11.7%。
有業(yè)內(nèi)人士直言，Ocedurenone的案例為生物醫(yī)藥行業(yè)提供了多重警示。一方面，在臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險層面，Ⅱ期到Ⅲ期的“死亡之谷”仍是新藥研發(fā)最大黑洞，需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)霓D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究設(shè)計；另一方面，在并購估值爭議層面，13億美元收購一款Ⅲ期階段藥物是否溢價過高？對比2023年Inversago收購價（10.8億美元），KBP的這筆交易可能因Ⅱb期數(shù)據(jù)的亮眼表現(xiàn)而定價較為激進(jìn)；此外，在適應(yīng)證選擇層面，CKD領(lǐng)域機(jī)制復(fù)雜，單純依賴單一生物標(biāo)志物（如血壓）可能不足以支撐療效，需更全面的疾病模型。
當(dāng)下，面對高難度的研發(fā)，藥企也需要不斷提升自身的研發(fā)能力和市場競爭力，才能在激烈的市場競爭中立于不敗之地。
有不具名藥企高管在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時強(qiáng)調(diào)，在全球市場背景下，藥物研發(fā)的“效率”至關(guān)重要。一是，投資的效率，需要了解投在哪里，要確保資金精準(zhǔn)投入，發(fā)揮最大效益；二是，每個項目都有優(yōu)化的空間，現(xiàn)在有諸多AI技術(shù)和數(shù)字化手段，企業(yè)應(yīng)探索AI在研發(fā)流程中的應(yīng)用，如篩選分子、確定目標(biāo)病種及患者群體；三是，在投資之前，必須深入了解產(chǎn)品特性，明確其目標(biāo)市場定位，是在中國做還是國際市場，是否有通路。尤其對初創(chuàng)企業(yè)的高管來說，這是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要有全面理解，做好匹配。
“一方面，注重效率就是理解你的產(chǎn)品特性、理解你的核心競爭力，不要再盲目地去嘗試，而是應(yīng)該明確你的產(chǎn)品組合應(yīng)該朝哪個方向發(fā)展；另一方面，謹(jǐn)慎布局就是在對待資金時需要非常慎重，穩(wěn)健的發(fā)展好過爆發(fā)式擴(kuò)張。這點對于企業(yè)來講知易行難，因此我覺得真正的職業(yè)經(jīng)理人和創(chuàng)始人需要長遠(yuǎn)地看待公司發(fā)展，不要為了短期利益而盲目行動?！鄙鲜鏊幤蟾吖軓?qiáng)調(diào)。
諾和諾德因Ocedurenone藥物Ⅲ期臨床試驗失敗導(dǎo)致的8.28億美元減值損失，既反映了單一項目的失敗，也凸顯了創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的高風(fēng)險高回報特性。對于行業(yè)而言，如何在科學(xué)理性與商業(yè)野心間找到平衡，將是永恒課題。但可以確定的是，盡管遭遇挫折，諾和諾德代謝病領(lǐng)域絕對龍頭的地位目前無法撼動。
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