21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 韓利明 上海報(bào)道
隨著跨國(guó)藥企（MNC）陸續(xù)披露2024年業(yè)績(jī)，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者初步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，自免領(lǐng)域的營(yíng)收排名中，賽諾菲的度普利尤單抗、艾伯維的利生奇珠單抗和阿達(dá)木單抗、強(qiáng)生的烏司奴單抗、羅氏的奧瑞利珠單抗位居前5，年內(nèi)銷售額合計(jì)529.31億美元。
在這5款產(chǎn)品中，度普利尤單抗作為全球首個(gè)獲批上市的IL-4Rα靶向單抗，憑借不斷拓寬的適應(yīng)癥，成為全球“自免新王”。而烏司奴單抗和阿達(dá)木單抗卻因受到生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)的影響，報(bào)告期內(nèi)銷售額分別同比下降4.6%和37.6%。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者韓利明制圖，數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料
從全球市場(chǎng)來(lái)看，自免領(lǐng)域已然成為腫瘤藥物之后的下一個(gè)重要市場(chǎng)。弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，到2030年，自免疾病藥物全球市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到1767億美元，其中生物藥市場(chǎng)將達(dá)到1450億美元，占比82.1%。作為對(duì)比，2023年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模為2398億美元。但對(duì)于單個(gè)產(chǎn)品，核心專利到期對(duì)業(yè)績(jī)的沖擊不言而喻。
有券商分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“對(duì)于MNC而言，核心專利到期也就意味著創(chuàng)新周期的結(jié)束。在專利期內(nèi)，藥企必須收回創(chuàng)新成本并尋找新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)，同時(shí)為新藥研發(fā)準(zhǔn)備資金。而創(chuàng)新研發(fā)成本高昂，通過并購(gòu)、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)具有同等重要的意義?！?span style="display:none">0Tl即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
而在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，隨著研發(fā)持續(xù)推進(jìn)，自免領(lǐng)域也經(jīng)歷從初期階段向快速增長(zhǎng)階段的轉(zhuǎn)變。高特佳行業(yè)研究報(bào)告指出，隨著新型生物藥的數(shù)量、滲透率以及醫(yī)保覆蓋率不斷提升，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)自免疾病市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到81.9億美元。
在自免領(lǐng)域，阿達(dá)木單抗（商品名：修美樂）曾創(chuàng)造過一段業(yè)績(jī)“神話”。
2002年底，修美樂獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。隨著獲批適應(yīng)癥不斷增多，20年間，修美樂創(chuàng)造了超過2000億美元的收入，雄霸全球“藥王”寶座十多年，助推著艾伯維成長(zhǎng)為全球藥企巨頭。
對(duì)于原研藥企來(lái)說(shuō)，專利懸崖一直是藥物生命周期中面臨的一大難題，修美樂也無(wú)法幸免。2023年開年，修美樂在美國(guó)市場(chǎng)迎來(lái)了第一個(gè)生物類似藥，即安進(jìn)的Amjevita。也是在這一年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。進(jìn)入2024年，修美樂銷售額再次以37.6%的下滑速度降至89.93億美元。
不過，早在修美樂的生命周期進(jìn)入“下行階段”之前，2016年，艾伯維即以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得利生奇珠單抗的全球商業(yè)化權(quán)利。這一產(chǎn)品在2024年創(chuàng)收117.18億美元，同比上漲50.9%，成為艾伯維繼修美樂之后的下一個(gè)百億大單品，在一定程度上也降低了修美樂規(guī)?？s窄帶來(lái)的業(yè)績(jī)影響。
拓寬產(chǎn)品適應(yīng)癥向來(lái)是提升藥企業(yè)績(jī)的重要路徑之一。2024年6月，利生奇珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者，至此該產(chǎn)品已斬獲含斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等適應(yīng)癥。
與艾伯維類似，強(qiáng)生研發(fā)的重磅自免藥物烏司奴單抗同樣面臨專利到期的困擾。2023年，烏司奴單抗銷售額首次突破百億美元大關(guān)，達(dá)108.58億美元，但受到生物類似藥的沖擊，2024年銷售收入已同比下降了4.6%，為103.61億美元。
在強(qiáng)生布局的自免產(chǎn)品中，Tremfya（古塞奇尤單抗）同期銷售額達(dá)36.7億美元，同比上漲16.6%。強(qiáng)生也在挖掘古塞奇尤單抗的更多潛力，開展了多項(xiàng)該藥治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的III期臨床研究，以拓展其適應(yīng)癥范圍。
就2024年業(yè)績(jī)而言，賽諾菲的度普利尤單抗已接棒修美樂成為目前最暢銷的自免產(chǎn)品，銷售額達(dá)141.79億美元，同比上漲23.1%。度普利尤單抗也在逐步拓寬適應(yīng)癥。2024年11月15日，其治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）獲FDA受理，PDUFA預(yù)定審批日期為2025年4月18日。
Evaluate此前曾發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，2030年全球十大暢銷藥中，自免類藥物占有兩款，其中，賽諾菲/再生元的度普利尤單抗位列第二，繼續(xù)領(lǐng)跑自免賽道，隨著適應(yīng)癥拓寬，預(yù)計(jì)到2030年將實(shí)現(xiàn)超過220億美元的銷售額；艾伯維的司庫(kù)奇尤單抗排第六，2030年銷售額將達(dá)195億美元。
不過業(yè)內(nèi)有分析指出，自免領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)白熱化，疾病細(xì)分市場(chǎng)錯(cuò)綜復(fù)雜。特別是在銀屑病等熱門細(xì)分領(lǐng)域，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，推廣成本高昂。想要復(fù)制度普利尤單抗和司庫(kù)奇尤單抗的成功，預(yù)計(jì)將面臨較大困難。為突出重圍，開發(fā)者正積極探索生物標(biāo)志物引導(dǎo)的患者分層策略，期望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的市場(chǎng)細(xì)分和差異化競(jìng)爭(zhēng)，開辟新的增長(zhǎng)路徑。
問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩(wěn)更難。縱觀上述自免大單品在2024年的業(yè)績(jī)表現(xiàn)，專利到期的危機(jī)不容忽視。一旦過了新藥的專利保護(hù)期，銷售額、價(jià)格“斷崖式”下滑基本已是常態(tài)。
申萬(wàn)宏源研報(bào)顯示，在2022年至2027年間，預(yù)計(jì)每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場(chǎng)的獨(dú)占權(quán)。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國(guó)，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，其中小分子藥物獨(dú)占權(quán)到期將在2024年迎來(lái)首個(gè)高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。
并購(gòu)或是解決這一問題的有效途徑之一。2024年，MNC在自免領(lǐng)域也掀起了一股并購(gòu)潮流。當(dāng)年開年首月，GSK宣布以14億美元收購(gòu)Aiolos Bio，其是一家專注于解決某些呼吸系統(tǒng)和炎癥疾病患者未滿足治療需求的臨床階段企業(yè)；賽諾菲也以22億美元收購(gòu)Inhibrx旗下與INBRX-101相關(guān)的所有資產(chǎn)和負(fù)債。資料顯示，INBRX-101用于治療α-1抗蛋白酶缺乏癥(“AATD”)患者。
同年3月， 諾華宣布收購(gòu)IFM Due，獲得其STING 拮抗劑產(chǎn)品組合的全部權(quán)利，該產(chǎn)品組合具有治療以干擾素過多和其他促炎細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)為特征的炎癥驅(qū)動(dòng)型疾病的巨大潛力。根據(jù)協(xié)議，IFM Due將獲得 9000 萬(wàn)美元預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá) 7.45 億美元的里程碑付款。
自免巨頭艾伯維在2024年也多次出手布局炎癥性腸?。↖BD）。3月，艾伯維宣布將收購(gòu)Landos Biopharma，獲得其炎癥性腸病研發(fā)管線NX-13；6月，艾伯維先后與明濟(jì)生物、Celsius Therapeutics達(dá)成合作，獲得下一代TL1A抗體FG-M701及TREM1單抗，適應(yīng)癥均是IBD。
IBD主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種類型，它們均表現(xiàn)為慢性炎癥性腸道疾病。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)IBD病理機(jī)制的深入研究，藥企紛紛加大了在這一領(lǐng)域的研發(fā)投入，使得IBD治療藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)出前所未有的火爆局面。
此外，強(qiáng)生、渤健、禮來(lái)等MNC也紛紛出手布局自免領(lǐng)域?！白悦馑幬镏两袢源嬖诖罅课幢粷M足的臨床需求，圍繞自免進(jìn)行的重磅交易并不鮮見，整體上看，MNC新布局的自免疾病藥物靶點(diǎn)比較新穎，大多還未有藥物獲批上市。需求較強(qiáng)的細(xì)分自免疾病也成為重點(diǎn)布局領(lǐng)域?！鄙鲜鋈谭治鰩熤赋?。
開源證券研報(bào)也分析，從靶點(diǎn)上看，MNC更傾向于選擇競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)較好的下一代自免類靶點(diǎn)，如OX-40、TSLP、IL-13等；從技術(shù)路徑看，核酸藥物、細(xì)胞療法、雙抗等新技術(shù)形式逐漸進(jìn)入自免賽道，也更受到收購(gòu)方的青睞；從適應(yīng)癥看，除了特應(yīng)性皮炎、銀屑病、哮喘等患者基數(shù)較大的領(lǐng)域外，IgA 腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病患者治療需求更為迫切，關(guān)注度也在持續(xù)提升。
自免領(lǐng)域疾病種類眾多，患者規(guī)模龐大，臨床未被滿足的需求巨大，為醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇，國(guó)內(nèi)企業(yè)也在積極布局自免創(chuàng)新藥物，并迎來(lái)密集收獲期。
2024年，國(guó)產(chǎn)自免藥物有3款獲批上市，分別是IL-17A單抗(恒瑞醫(yī)藥夫那奇珠單抗、智翔金泰賽立奇單抗)，以及康諾亞的IL-4R單抗司普奇拜單抗。業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，上述3款藥物的獲批，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)自免藥物的崛起，打破了既往跨國(guó)藥企在該領(lǐng)域的壟斷地位。
IL-17A是一種促炎細(xì)胞因子，在銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。三生國(guó)健SSGJ-608、君實(shí)生物JS005、麗珠醫(yī)藥/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等均在路上；康方生物也已發(fā)布其自主研發(fā)的新型人源化IL-17單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）中重度斑塊型銀屑病III期完整數(shù)據(jù)。
相較于IL-17A單抗領(lǐng)域，IL-4R藥物領(lǐng)域市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為緩和。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前有8款國(guó)產(chǎn)IL-4R單抗處于臨床Ⅲ期階段，包括康方生物的曼多奇單抗、恒瑞醫(yī)藥SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生國(guó)健SSGJ-611等。
本土自免藥物推進(jìn)研發(fā)的同時(shí)，生物醫(yī)藥高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高回報(bào)的行業(yè)特性，讓不少創(chuàng)新藥企面臨的資金壓力不容忽視。2024年，國(guó)內(nèi)“自身免疫第一股”荃信生物、布局癌癥和自身免疫性疾病的生物制劑的臨床階段生物制藥公司盛禾生物先后赴港上市。但就股價(jià)而言，截至目前，荃信生物和盛禾生物股價(jià)較IPO價(jià)格分別跌64.14%和69.78%。
為獲取更多資金來(lái)推進(jìn)更加核心管線的后續(xù)研發(fā)，BD（商務(wù)拓展）、尋找收并購(gòu)等成為創(chuàng)新藥企的新出路。其中荃信生物也在2024年4月宣布將一個(gè)銀屑病和克羅恩病管線授權(quán)給翰森制藥，拿到首付款7500萬(wàn)元。此外，在前述與MNC“牽手”的企業(yè)中，不乏國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的身影。
“對(duì)于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，只要具備足夠特色的差異化布局，受到大藥企‘青睞’，幾億美元甚至超十億美元買進(jìn)創(chuàng)新藥企的研發(fā)管線，足以讓其活到下一個(gè)周期，甚至是推動(dòng)藥企產(chǎn)品上市盈利，產(chǎn)生良性循環(huán)?！鄙鲜龇治鰩煴硎?。
高特佳行業(yè)研究報(bào)告指出，TNF-α、白介素（IL-6、IL-17A、IL-23、IL-4等）、JAK（JAK1、TYK2等）等成熟靶點(diǎn)，均已有多款重磅產(chǎn)品獲批上市，競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)紅海。成熟靶點(diǎn)未來(lái)的差異化方向，一方面可以通過進(jìn)一步減少用藥頻次，延長(zhǎng)給藥周期。另一方面可以通過改變劑型，提高依從性和滲透率。此外，一些新的靶點(diǎn)，包括TSLP、OX40、TL1A等，值得關(guān)注。
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