近日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一項由北京大學人民醫(yī)院紀立農(nóng)教授團隊牽頭開展的全球首款申報上市的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑——瑪仕度肽在中國超重或肥胖受試者中的III期臨床試驗（GLORY-1）結(jié)果。
研究結(jié)果顯示，在經(jīng)單純飲食運動控制體重效果不佳的中國超重或肥胖人群中，瑪仕度肽4mg和6mg治療32周和48周均展示出顯著的減重療效，并且還可以降低腰圍、血壓、血脂、血尿酸和轉(zhuǎn)氨酶。
“該項研究驗證了全球首個申報上市的GCG/GLP-1雙受體激動劑在超重或肥胖管理中的療效與安全性，標志著中國自主開發(fā)的創(chuàng)新減重藥物臨床研究邁入國際領(lǐng)先行列。”NEJM副主編肖瑞平教授指出。
部分研究人員合影（研究團隊供圖）
肥胖是引起慢性疾病的重要因素
當前，我國超重和肥胖人群持續(xù)增加，已成為影響國民健康的重要因素。數(shù)據(jù)顯示，2019年由超重和肥胖引發(fā)的死亡已占慢性非傳染性疾病相關(guān)死亡的11.1%。
鑒于國人肥胖問題日益嚴峻，國家衛(wèi)生健康委等部門于2024年將“健康體重管理行動”新增納入“健康中國行動”重點專項，提出到2030年初步遏制超重肥胖上升趨勢。隨著國家“體重管理年”系列活動在全國各地陸續(xù)展開，“體重管理”正成為全社會關(guān)注的公共衛(wèi)生議題。
“體重異常尤其是超重與肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管疾病以及部分癌癥等眾多疾病緊密相連，已然成為引發(fā)這些慢性病的高危因素，嚴重威脅著群眾健康，是亟需攻克的重大公共衛(wèi)生問題?！北本┽t(yī)院國家老年醫(yī)學中心內(nèi)分泌科主任郭立新教授表示。
在肥胖治療領(lǐng)域，GLP-1靶點的價值已被廣泛認可。作為重要的腸促胰素，GLP-1通過激活GLP-1受體，既能調(diào)節(jié)血糖，又能作用于中樞抑制食欲、延緩胃排空以減少能量攝入。
此前的研究已表明，傳統(tǒng)GLP-1受體激動劑可實現(xiàn)8%-12%的體重降幅，并改善血糖水平，成為目前應用廣泛的肥胖治療方案之一。
GCG由胰島α細胞分泌，其受體（GCGR）的激活可增強脂肪氧化、促進能量消耗，尤其在改善肝臟脂肪代謝方面具有獨特潛力。
將GCG與GLP-1靶點聯(lián)用成為業(yè)內(nèi)專家關(guān)注的重點。他們期望通過“抑制食欲+加速代謝”的雙重機制，更全面地解決肥胖患者內(nèi)臟脂肪堆積、胰島素抵抗等復雜代謝問題，突破單一靶點的治療局限。
體重與代謝指標雙改善
瑪仕度肽無疑被寄予厚望。
在2期臨床試驗中，瑪仕度肽6mg在中國超重或肥胖受試者和2型糖尿病受試者中均顯示出顯著的體重減輕效果，且其耐受性和安全性與GLP-1受體激動劑及其聯(lián)合激動劑相似。
基于上述研究成果，研究人員開展了首個在中國超重或肥胖受試者中評估瑪仕度肽療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗——GLORY-1。
據(jù)紀立農(nóng)介紹，研究共入組610例肥胖（BMI≥28 kg/m2）或超重（24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2）并伴有至少一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥（糖尿病前期、高血壓、血脂異常、MAFLD、負重關(guān)節(jié)疼痛、肥胖相關(guān)呼吸困難或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）的18至75歲受試者。
受試者平均年齡為34.2歲，基線平均體重為87.2kg，基線平均BMI為31.1kg/m2。受試者被隨機分配至瑪仕度肽4 mg、6 mg組或安慰劑組，接受每周一次皮下注射給藥，持續(xù)48周。研究的主要終點為第32周時體重較基線的百分比變化和體重較基線降幅≥5%的受試者比例。
研究過程中，所有受試者均接受至少一次研究藥物，瑪仕度肽4mg組、6mg組和安慰劑組分別有92.1%、91.1%和95.6%的受試者完成研究。
研究結(jié)果顯示，各劑量瑪仕度肽相較安慰劑均可顯著降低體重。第32周時，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組體重較基線降幅≥5%的受試者比例分別達73.9%、82.0%和10.5%。第48周時，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組體重較基線降幅≥15%的受試者比例分別達35.7%、49.5%和2.0%。同時，患者在血脂、血壓、肝臟脂肪含量等多項心代謝指標上也獲得顯著改善。
并且，瑪仕度肽在臨床研究中表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。最常報告的治療期不良事件包括惡心、腹瀉和嘔吐，但大多為輕度或中度。第48周時，瑪仕度肽4 mg和6 mg組的心率較基線變化均值均為2.6次/分，研究期間未見心血管風險增加的安全性信號。
中國肥胖干預需要本土化策略
紀立農(nóng)表示，瑪仕度肽為代謝疾病的治療提供了新的選擇，其獨特的雙重作用機制不僅顯著提升了減重效果，還帶來了全面的代謝改善，回應了行業(yè)對于革新肥胖治療格局的長期期待，為全球超重或肥胖治療提供了新的方向。這也代表著我國代謝領(lǐng)域新藥臨床研發(fā)水平已達到國際一流水平，為實現(xiàn)‘健康中國2030’目標注入了重要動力。
研究發(fā)表的同期，NEJM還配發(fā)了哈佛大學醫(yī)學院、波士頓布萊根婦女醫(yī)院Vanita R. Aroda教授與科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學院Leigh Perreault教授題為《超重與肥胖 —— 掌控全貌》的社論。
上述社論指出，GLORY-1研究中展現(xiàn)出的中國人特點與西方人不同，在更加年輕的人群中，代謝異常比例不低甚至更高，而GCG/GLP-1雙受體激動劑治療不僅能顯著降低體重和BMI，更能全面改善肥胖相關(guān)全身性健康風險。此外，中國肥胖干預需結(jié)合本土人群特征實施差異化策略，重點關(guān)注肝臟健康與血脂管理。中國肥胖日益年輕化，社會負擔更重，因此要更早干預，并且從早期干預也會帶來更大獲益。
對于肥胖領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)的新療法，兩位社論專家認為，藥物療法僅是肥胖防控的一環(huán)，需與公共衛(wèi)生政策協(xié)同構(gòu)建綜合防治體系，以更有效應對全球肥胖負擔。
據(jù)悉，作為全球研發(fā)進度最快的GCG/GLP-1雙受體激動劑，瑪仕度肽由國內(nèi)創(chuàng)新藥企信達生物研發(fā)，預計今年在國內(nèi)上市，將獲批減重降糖兩項適應癥。
研究人員表示，GLORY-1標志著中國在該領(lǐng)域的研究水平已與國際接軌，為全球代謝性疾病的治療提供了新的治療手段。未來，隨著對瑪仕度肽研究的深入，其在其他代謝性疾病如脂肪肝等領(lǐng)域的應用前景也備受期待。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2411528
延伸閱讀
體質(zhì)指數(shù)（BMI）是評估全身性肥胖的通用標準，該指數(shù)應用身高對體重進行校正，以減少身高因素對肥胖癥評估的影響，其計算方式為：體重（kg）除以身高（m）的平方。研究顯示，一般人群 BMI 與體脂比具有良好的相關(guān)性，并可反映肥胖癥相關(guān)疾病的患病風險。
在我國成年人群中，BMI 低于18.5 kg/m2為低體重狀態(tài)，達到18.5kg/m2 且低于24kg/m2 為正常體重，達到24kg/m2且低于28kg/m2為超重，達到或超過28kg/m2 為肥胖癥。
然而，應用BMI作為肥胖癥評估指標，存在一定的局限性。隨著年齡增長，瘦體重（去脂體重）逐漸降低，體脂含量逐漸上升，因而具有相同BMI的青年人和老年人，體脂比會存在差異。在相同 BMI水平下，經(jīng)常從事高強度體力活動者和專業(yè)運動員的體脂比通常低于一般人群。（內(nèi)容來源：《肥胖癥診療指南（2024年版）》）
本文鏈接：http://www.enbeike.cn/news-8-4809-0.html研究開辟減重新路徑：抑制食欲+加速燃脂
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