21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者季媛媛 上海報道
近年來，在中國人口老齡化不斷加劇的背景下，在眾多威脅老年人健康的疾病中，一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤不容忽視，它就是在60歲以上的人群中高發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤（MM）。
多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)第二大常見惡性腫瘤（僅次于淋巴瘤），該病發(fā)病隱匿，無法根治，容易復(fù)發(fā)，同時還具有高異質(zhì)性。該疾病的發(fā)病率及其患病人數(shù)持續(xù)攀升，成為一種“老年病”。數(shù)據(jù)顯示，在過去三十年間，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率增加了1倍，死亡率增加了 1.5 倍，其中60歲以上老年患者的增長趨勢尤為顯著。該病好發(fā)于65-69歲人群，60歲以上患者占比高達(dá)75%。
此外，該病的死亡率較高。數(shù)據(jù)顯示，在我國多發(fā)性骨髓瘤的五年生存率僅僅為24.8%，相當(dāng)于4個人里只有1個人能挺過5年的生存期。
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科副主任傅琤琤教授對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示，多發(fā)性骨髓瘤作為血液惡性腫瘤的一種，尤其易于在老年人群中發(fā)生。通常，這種疾病是由癌前病變逐步發(fā)展至所謂的冒煙型骨髓瘤。盡管存在腫瘤，但其對身體的損害并不顯著，因此它處于帶瘤狀態(tài)。其主要原因在于人體免疫系統(tǒng)的衰老機(jī)制，以及腫瘤克隆基因的改變。這些變化可能源自我們?nèi)粘Ｉ钪虚L期的暴露，以及遺傳因素的共同作用。
“若父母患有血液腫瘤疾病，其子女發(fā)生骨髓瘤的概率會比一般人群高。在普通人群中，骨髓瘤的發(fā)生率大約為十萬分之一，但如果直系親屬中有患者，發(fā)生率可能增加到千分之一。這也意味著，遺傳因素是導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤的因素之一?！备惮b琤教授指出，除了遺傳因素外，后天因素如化學(xué)污染、輻射、慢性病毒感染，以及自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡等）導(dǎo)致的長期免疫失調(diào)，也可能促使淋巴瘤和骨髓瘤的發(fā)生。
如何實現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤的規(guī)范化診治？
實現(xiàn)規(guī)范化診治
WHO GLOBOCAN 2022統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病數(shù) 187,952 例，死亡數(shù)121,388例。2016 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年有 MM 新發(fā)病例約16,500例，死亡病例約10,300例，2021年全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，2021年中國估計有17,250例新發(fā)MM病例和12,984例死亡。
公開信息顯示，多發(fā)性骨髓瘤起源于骨髓漿細(xì)胞，正常情況下漿細(xì)胞主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體，但當(dāng)其發(fā)生癌變，細(xì)胞異常增殖，會分泌大量結(jié)構(gòu)異常的單克隆免疫球蛋白（M蛋白），這會使患者骨髓的正常造血功能遭到干擾和破壞。多發(fā)性骨髓瘤也會被稱為“螃蟹病”，因為常見臨床表現(xiàn)為患者出現(xiàn)“CRAB”癥狀，包括血鈣增高（C）、腎功能不全（R）、貧血（A）和骨?。˙）。這些癥狀往往讓患者苦不堪言，嚴(yán)重影響生存和生活質(zhì)量。
“值得注意的是，多發(fā)性骨髓瘤在早期往往‘不聲不響’，可能沒有癥狀，或者只是表現(xiàn)為疲勞和骨痛等非特異性表現(xiàn)，因此，在初次就診時，患者往往因癥狀的非特異性而被誤診為骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎或腎病等其他中老年常見疾病?！备惮b琤教授指出。
相關(guān)數(shù)據(jù)表明，70%的患者確診時已出現(xiàn)溶骨性病變，30%的患者伴有腎功能損害。
近年來，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，多發(fā)性骨髓瘤的治療方案日漸豐富，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑，以及抗CD38單抗等臨床新藥，在改善患者生存方面取得一定成效，但是舊病復(fù)發(fā)仍然是臨床治療中面臨的一大嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前在中國，不到10%的多發(fā)性骨髓瘤患者在一線治療后能夠獲得長久持續(xù)性緩解，而約25%的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后會在早期經(jīng)歷復(fù)發(fā)。
傅琤琤教授介紹，多發(fā)性骨髓瘤的治療需要關(guān)注初診階段，以及首次復(fù)發(fā)階段。在這兩個時期，患者都有可能獲得較長時間的病情控制。通常，在首次復(fù)發(fā)時，由于我們目前擁有新的藥物，包括單克隆抗體，結(jié)合靶向藥物的使用，患者的生存期可以顯著延長。例如，在DRd方案中，即單抗與免疫調(diào)節(jié)劑藥物的聯(lián)合使用，疾病控制時間可達(dá)到中位五年左右。對于BCMA ADC單抗聯(lián)合硼替佐米等藥物，在難治性和耐藥性患者中，平均控制時間也能超過三年。
“對于復(fù)發(fā)患者而言，實際上無需過度恐慌，因為現(xiàn)在有許多治療方法可供選擇，包括CAR-T療法。在晚期復(fù)發(fā)患者中，CAR-T療法已能控制病情兩年左右，有些患者甚至能控制三年以上。雖然我們無法治愈疾病，但對控制病情和延長生存期我們?nèi)匀怀錆M信心。” 傅琤琤教授說，唯一的主要挑戰(zhàn)在于那些經(jīng)歷過多次復(fù)發(fā)、多線治療復(fù)發(fā)以及反復(fù)復(fù)發(fā)的患者。目前，這部分患者最有力的治療藥物是針對新靶點的免疫治療藥物，包括BCMA靶向免疫藥物如單抗、雙抗、CAR-T，以及針對GPRC5D靶點的雙抗和CAR-T等。
BCMA靶點研究熱
為了攻克MM復(fù)發(fā)難題，近年科學(xué)家在靶向治療、免疫治療等方向不懈探索。在靶向治療中，BCMA靶點尤其受到關(guān)注。
BCMA是一種特異性極高的抗原蛋白，主要表達(dá)于漿細(xì)胞表面，尤其在惡性轉(zhuǎn)化的漿細(xì)胞中表達(dá)量顯著上升。它通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖活性、存活能力以及耐藥特性，在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與進(jìn)展過程中扮演著核心角色。一旦漿細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，BCMA便成為辨識這些腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志物，能夠引導(dǎo)治療藥物精確靶向并消滅腫瘤細(xì)胞，因此被視為極具潛力的治療靶點。
近年來，隨著對BCMA靶點研究的深入，多種藥物類型的研究取得進(jìn)展，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T和雙抗等。近期，多項頂尖的血液疾病研究成果在2025年歐洲血液學(xué)會（EHA）年會上集中亮相。傅琤琤教授分享：“多項中國研究在此次EHA上公布數(shù)據(jù)，其中也包括了BCMA ADC創(chuàng)新療法的全球Ⅲ期研究中中國人群亞組研究成果。結(jié)果表明，在中國人群中，BCMA ADC相較于標(biāo)準(zhǔn)治療方案能夠帶來更高的治療有效率，更長的疾病控制時間和總生存期。”
不僅如此，針對BCMA靶點的授權(quán)許可交易也不斷出現(xiàn)。例如，智翔金泰發(fā)布公告稱，公司與美國納斯達(dá)克上市公司Cullinan Therapeutics公司簽署授權(quán)許可與商業(yè)化協(xié)議，就GR1803注射液達(dá)成獨家許可與合作協(xié)議，交易總額高達(dá)7.12億美元，折合人民幣約為51.14億元。去年，岸邁生物宣布和 Vignette Bio 就BCMA/CD3雙抗EMB-06，達(dá)成了一項授權(quán)許可協(xié)議，岸邁生物以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，并將有權(quán)收取最多5.75億美元的開發(fā)、上市和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷售額的收入分成。
“理想的藥物靶點通常具備一個顯著特征：僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)。這好比為腫瘤細(xì)胞戴上了一頂獨特的紅帽子標(biāo)記，讓我們能憑借這一標(biāo)記精準(zhǔn)識別腫瘤?！备惮b琤教授指出，BCMA 正是一個符合這一特征的理想靶點。它僅在成熟的或異常的腫瘤細(xì)胞表面，以及成熟的漿細(xì)胞表面，或處于晚期成熟階段的 B 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，而不在人體其他組織中表達(dá)。當(dāng)我們選擇這樣的靶點時，我們可以放心，它不會在其他細(xì)胞表面產(chǎn)生非特異性的脫靶效應(yīng)，從而避免了潛在的副作用。因此，BCMA 被認(rèn)為是一個極佳的靶點。
“目前研發(fā)成功的藥物，包括 BCMA ADC、BCMA 雙抗和 CAR-T 等，臨床數(shù)據(jù)也證實了 BCMA 是一個非常優(yōu)秀的靶點。通過 meta 分析，我們可以看到，BCMA 靶點的療效甚至超過了 CD38 靶點。”傅琤琤教授說。
在現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域，該疾病的治療模式平均每兩至三年便經(jīng)歷一次重大革新與轉(zhuǎn)變。治療的標(biāo)準(zhǔn)化路徑如同高速行駛的列車，不斷加速前行，其變革的速度之快，幾乎可以與中國高速公路網(wǎng)的快速擴(kuò)展相媲美。每隔兩到三年，治療領(lǐng)域的面貌就會發(fā)生翻天覆地的變化。
談及多發(fā)性骨髓瘤未來熱門治療方向，傅琤琤教授指出，“我們的目標(biāo)是進(jìn)一步提高初診患者治療的療效，以期達(dá)到臨床治愈。我們希望患者能夠停藥、停止治療，并恢復(fù)到正常人的生活狀態(tài)。其次，我們期望其中一部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)長期控制，甚至達(dá)到治愈。對于骨髓瘤的治療發(fā)展方向，我們充滿信心，未來將有更多新藥問世，提高疾病的治療效果。”
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