21世紀經濟報道記者 李佳英 廣州報道
近日，Elevation Oncology（以下簡稱“ELEV”）宣布終止其Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）EO-3021的全球開發(fā)計劃。該藥物原本針對晚期不可切除或轉移性胃癌及胃食管結合部（GEJ）癌，EO-3021更是曾為石藥集團帶來一筆潛在金額超10億美元的交易。
ELEV此次終止決定，是因為最新臨床數(shù)據不及“成功標準”。盡管藥物總體耐受性良好，但療效方面缺乏競爭力。
值得注意的是，EO-3021的臨床試驗結果在不同市場引起的反應截然不同。在中國I期臨床數(shù)據中，EO-3021在17例可評估藥效的耐藥/難治性胃癌患者中的客觀緩解率（ORR）高達47%，然而，在美國I期臨床數(shù)據中，這一數(shù)字卻大幅下滑，尤其在Claudin18.2低表達的患者中，EO-3021收效甚微。
部分研發(fā)人士質疑DAR值2的設計及MMAE毒素選擇，但亦有觀點認為“精準靶向比高DAR更重要”。在國際多中心臨床試驗中，諸多未知變量和不可控因素的影響可能會被進一步放大?；蛘?，存在更深層次的蛋白設計問題、專一性問題以及人種差異問題。
即使一眾藥企向著被視作成藥可能性高的Claudin 18.2沖鋒，但正如《Nature》子刊綜述研究指出，Claudin 18.2 ADC普遍缺乏長期安全性數(shù)據?；蛟S，在這一靶點上，更多藥企面臨的仍是前路漫漫，未知與風險并存。
Elevation叫停EO-3021
這款在研藥物曾為石藥集團帶來一筆超10億美元的交易。
2022年7月，石藥集團其附屬公司石藥集團巨石生物制藥有限公司與ELEV達成BD協(xié)議，授予其在大中華區(qū)以外地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化SYSA1801（EO-3021）的獨家權益。首付款達到2700萬美元，并潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款達到1.48億美元，此外還有最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款以及最高10%以上的銷售百分比提成。
然而，這一原本充滿前景的合作項目，卻因EO-3021在臨床試驗中的表現(xiàn)未達預期而被迫終止。
據ELEV介紹，這一決定是基于其第1階段試驗的劑量遞增和擴展階段的數(shù)據。在該試驗中，使用 EO-3021 作為單一療法治療顯示，在 36 名可評估的胃癌或 GEJ 癌患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 22.2%，疾病控制率（DCR）為 72.2%，且在IHC 2+/3+時 ≥20% 的腫瘤細胞中Claudin 18.2表達。
在對所有入組患者進行的安全性分析中，觀察到EO-3021治療總體耐受性良好，不良事件特征與之前報告的數(shù)據一致，包括最小的血液學毒性和肝毒性，并且沒有周圍神經病變/感覺減退。然而，療效方面的不足使得ELEV不得不重新審視該藥物的開發(fā)前景。
“我們對第一階段試驗的這些結果深感失望。盡管繼續(xù)證明 EO-3021 作為一種更具組合性的ADC具有差異化安全性，但更新的療效數(shù)據表明，與正在開發(fā)的其他 Claudin 18.2 ADC 相比，使用 EO-3021 治療并不符合我們的成功標準，并且不足以為患者提供具有競爭力的收益風險特征。”Elevation Oncology總裁兼首席執(zhí)行官Joseph Ferra表示，基于這些數(shù)據，決定停止進一步開發(fā)EO-3021。
值得注意的是，在2024年9月，ELEV還曾宣布EO-3021獲得FDA的快速通道資格，用于治療表達Claudin18.2的晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌成人患者，并期待在2025年上半年推進單藥治療劑量擴展。然而，隨著臨床試驗數(shù)據的更新，這一計劃或被迫調整。
EO-3021的臨床試驗結果歷經幾次披露，在市場引起的反應并不相同。此次令ELEV失望的數(shù)據差在哪兒？
2023年ASCO期間，EO-3021/SYSA1801中國I期臨床數(shù)據被公開。據介紹，EO-3021在表達Claudin18.2的耐藥/難治性胃癌患者中的ORR為47%。
對比2024年公開的美國I期臨床數(shù)據，EO-3021/SYSA1801的設計更為激進，劑量從0.5mg/kg提升到1mg/kg，同時對入組患者的Claudin18.2表達量不做要求。然而，雖然數(shù)據顯示安全性較好，但在Claudin18.2低表達的患者中，EO-3021收效甚微。
具體來看，在IHC 2+/3+的8例Claudin18.2腫瘤細胞中<20%的患者中，ORR為0%，DCR為50%，包括4例SD 患者。在高表達患者中，ORR為 42.8%，低于中國I期臨床數(shù)據披露的47%。
很長一段時間內，EO-3021是ELEV的重點研發(fā)項目。然而，盡管被寄予厚望，但其療效差異并未實現(xiàn)國際競爭所需要的開創(chuàng)性藥效。
尤其，國內已有做出低表達療效的企業(yè)。根據德琪醫(yī)藥公布的2024年年報，一款Claudin18.2的ADC藥物ATG-022設計差異突出，其抗體能夠與CLND18.2低表達的癌細胞結合，可促進快速內化并強化旁殺傷效應。
據德琪醫(yī)藥在ASCO GI大會上公布的ATG022臨床試驗數(shù)據：在CLDN18.2中高表達（IHC 2+/3+ ≥20%）/低和極低表達（IHC 2+/3+ <20%）患者中的ORR分別達到39%和87%。
為何會不及預期？
對EO-3021進行拆解：靶向claudin18.2，DAR值為2，采用Payload為MMAE。
對于這一設計，業(yè)內存在不同觀點。有觀點認為，DAR值偏低，MMAE的選擇也不夠理想，這可能導致藥物療效受限。但亦有研發(fā)人士向21世紀經濟報道記者指出，如果能夠精確打擊腫瘤部位的話，并不需要太多的旁觀者效應。藥物設計中的DAR值并非唯一決定因素，精準靶向性更為重要。
若從藥物開發(fā)的復雜性來看，仍有諸多未知變量未被發(fā)現(xiàn)。一位華南地區(qū)藥企臨床前研發(fā)總監(jiān)向21世紀經濟報道強調，藥物開發(fā)只是挖掘了人體藥物作用機理的一小部分，仍有不少機制是處于未被開發(fā)或者被忽視的階段。
由此看來，即使很多時候設計上已知的理論可行，但因為還有很多未知的變量，許多不可控的因素仍“潛伏”。
上述研發(fā)總監(jiān)舉例稱，可能存在更深層次的蛋白設計問題、專一性問題以及人種差異問題。值得注意的是，在國際多中心的臨床試驗中，某個地區(qū)的臨床數(shù)據不理想可能會影響全球同步上市。
其實，在藥物研發(fā)的過程中，臨床試驗數(shù)據不達預期的情況并不罕見。據摩熵醫(yī)藥數(shù)據不完全統(tǒng)計，2024年上半年63項臨床研究宣告失敗，其中大部分折戟在Ⅲ期臨床。
盡管EO-3021在單藥治療中表現(xiàn)不佳，但在聯(lián)合療法或特定適應證中仍可能有潛力。
在海外折戟后，石藥集團是否會獨立推進此ADC藥物的后續(xù)臨床開發(fā)？21世紀經濟報道記者就此詢問石藥集團，截至發(fā)稿，尚未收到答復。
據石藥集團在2024年披露的業(yè)績報告，此款藥物的“新增適應證”還包括聯(lián)合CAPOX和SG001或聯(lián)合鹽酸伊立替康脂質體注射液治療一線和二線Claudin18.2陽性胃癌；聯(lián)合卡培他濱治療一線不可切除的局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌。
但是，這一途徑亦有不少需要邁過的關隘?！奥?lián)合療法本身比較難進行臨床開發(fā)，畢竟商業(yè)價值會受到限制。同時，針對其他的適應證，可能就要看藥物本身的靶向性及體內的藥代問題了?！痹撗邪l(fā)總監(jiān)表示。
就Claudin 18.2作為一種治療靶點來看，一篇發(fā)表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的綜述文章指出，盡管研發(fā)熱情高漲，但由于缺乏長期隨訪數(shù)據，現(xiàn)有臨床試驗對慢性毒性（如眼部毒性、肺炎和間質性肺?。┑睦鄯e發(fā)生率和嚴重程度的認識仍有限。因此，開展大樣本量、長隨訪周期的研究對于全面評估這些潛在嚴重毒性至關重要。
就靶點選擇來看，Claudin 18.2吸引了眾多藥企的關注和投入。太平洋證券統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，全球共有12款Claudin18.2 ADC藥物進入臨床階段。目前進展 最快的已經進入Ⅲ期臨床階段，分別是信達的IBI343、樂普生物/康諾亞的CMG901和禮新醫(yī)藥的LM-302。
盡管Claudin 18.2靶點競爭激烈，但行業(yè)對其仍抱有較高的信心，并愿意繼續(xù)投入資源進行開發(fā)。
“Claudin 18.2這么激烈，也是因為大家都想這個這么大的適應證，感覺還在不斷藥物設計試錯階段?！鼻笆鲅邪l(fā)總監(jiān)認為，“更多是大家在抱團取暖，其他靶點要驗證成本更高，風險更大?！盓O-3021的折戟，或許也讓更多企業(yè)進入對技術路徑以及聯(lián)合用藥轉型的思考期。
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