21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 李佳英 廣州報(bào)道
近日，Elevation Oncology（以下簡(jiǎn)稱“ELEV”）宣布終止其Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）EO-3021的全球開(kāi)發(fā)計(jì)劃。該藥物原本針對(duì)晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部（GEJ）癌，EO-3021更是曾為石藥集團(tuán)帶來(lái)一筆潛在金額超10億美元的交易。
ELEV此次終止決定，是因?yàn)樽钚屡R床數(shù)據(jù)不及“成功標(biāo)準(zhǔn)”。盡管藥物總體耐受性良好，但療效方面缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。
值得注意的是，EO-3021的臨床試驗(yàn)結(jié)果在不同市場(chǎng)引起的反應(yīng)截然不同。在中國(guó)I期臨床數(shù)據(jù)中，EO-3021在17例可評(píng)估藥效的耐藥/難治性胃癌患者中的客觀緩解率（ORR）高達(dá)47%，然而，在美國(guó)I期臨床數(shù)據(jù)中，這一數(shù)字卻大幅下滑，尤其在Claudin18.2低表達(dá)的患者中，EO-3021收效甚微。
部分研發(fā)人士質(zhì)疑DAR值2的設(shè)計(jì)及MMAE毒素選擇，但亦有觀點(diǎn)認(rèn)為“精準(zhǔn)靶向比高DAR更重要”。在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，諸多未知變量和不可控因素的影響可能會(huì)被進(jìn)一步放大?；蛘?，存在更深層次的蛋白設(shè)計(jì)問(wèn)題、專一性問(wèn)題以及人種差異問(wèn)題。
即使一眾藥企向著被視作成藥可能性高的Claudin 18.2沖鋒，但正如《Nature》子刊綜述研究指出，Claudin 18.2 ADC普遍缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。或許，在這一靶點(diǎn)上，更多藥企面臨的仍是前路漫漫，未知與風(fēng)險(xiǎn)并存。
Elevation叫停EO-3021
這款在研藥物曾為石藥集團(tuán)帶來(lái)一筆超10億美元的交易。
2022年7月，石藥集團(tuán)其附屬公司石藥集團(tuán)巨石生物制藥有限公司與ELEV達(dá)成BD協(xié)議，授予其在大中華區(qū)以外地區(qū)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化SYSA1801（EO-3021）的獨(dú)家權(quán)益。首付款達(dá)到2700萬(wàn)美元，并潛在開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑付款達(dá)到1.48億美元，此外還有最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款以及最高10%以上的銷售百分比提成。
然而，這一原本充滿前景的合作項(xiàng)目，卻因EO-3021在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)未達(dá)預(yù)期而被迫終止。
據(jù)ELEV介紹，這一決定是基于其第1階段試驗(yàn)的劑量遞增和擴(kuò)展階段的數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)中，使用 EO-3021 作為單一療法治療顯示，在 36 名可評(píng)估的胃癌或 GEJ 癌患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 22.2%，疾病控制率（DCR）為 72.2%，且在IHC 2+/3+時(shí) ≥20% 的腫瘤細(xì)胞中Claudin 18.2表達(dá)。
在對(duì)所有入組患者進(jìn)行的安全性分析中，觀察到EO-3021治療總體耐受性良好，不良事件特征與之前報(bào)告的數(shù)據(jù)一致，包括最小的血液學(xué)毒性和肝毒性，并且沒(méi)有周圍神經(jīng)病變/感覺(jué)減退。然而，療效方面的不足使得ELEV不得不重新審視該藥物的開(kāi)發(fā)前景。
“我們對(duì)第一階段試驗(yàn)的這些結(jié)果深感失望。盡管繼續(xù)證明 EO-3021 作為一種更具組合性的ADC具有差異化安全性，但更新的療效數(shù)據(jù)表明，與正在開(kāi)發(fā)的其他 Claudin 18.2 ADC 相比，使用 EO-3021 治療并不符合我們的成功標(biāo)準(zhǔn)，并且不足以為患者提供具有競(jìng)爭(zhēng)力的收益風(fēng)險(xiǎn)特征。”Elevation Oncology總裁兼首席執(zhí)行官Joseph Ferra表示，基于這些數(shù)據(jù)，決定停止進(jìn)一步開(kāi)發(fā)EO-3021。
值得注意的是，在2024年9月，ELEV還曾宣布EO-3021獲得FDA的快速通道資格，用于治療表達(dá)Claudin18.2的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌成人患者，并期待在2025年上半年推進(jìn)單藥治療劑量擴(kuò)展。然而，隨著臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的更新，這一計(jì)劃或被迫調(diào)整。
EO-3021的臨床試驗(yàn)結(jié)果歷經(jīng)幾次披露，在市場(chǎng)引起的反應(yīng)并不相同。此次令ELEV失望的數(shù)據(jù)差在哪兒？
2023年ASCO期間，EO-3021/SYSA1801中國(guó)I期臨床數(shù)據(jù)被公開(kāi)。據(jù)介紹，EO-3021在表達(dá)Claudin18.2的耐藥/難治性胃癌患者中的ORR為47%。
對(duì)比2024年公開(kāi)的美國(guó)I期臨床數(shù)據(jù)，EO-3021/SYSA1801的設(shè)計(jì)更為激進(jìn)，劑量從0.5mg/kg提升到1mg/kg，同時(shí)對(duì)入組患者的Claudin18.2表達(dá)量不做要求。然而，雖然數(shù)據(jù)顯示安全性較好，但在Claudin18.2低表達(dá)的患者中，EO-3021收效甚微。
具體來(lái)看，在IHC 2+/3+的8例Claudin18.2腫瘤細(xì)胞中<20%的患者中，ORR為0%，DCR為50%，包括4例SD 患者。在高表達(dá)患者中，ORR為 42.8%，低于中國(guó)I期臨床數(shù)據(jù)披露的47%。
很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，EO-3021是ELEV的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。然而，盡管被寄予厚望，但其療效差異并未實(shí)現(xiàn)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)所需要的開(kāi)創(chuàng)性藥效。
尤其，國(guó)內(nèi)已有做出低表達(dá)療效的企業(yè)。根據(jù)德琪醫(yī)藥公布的2024年年報(bào)，一款Claudin18.2的ADC藥物ATG-022設(shè)計(jì)差異突出，其抗體能夠與CLND18.2低表達(dá)的癌細(xì)胞結(jié)合，可促進(jìn)快速內(nèi)化并強(qiáng)化旁殺傷效應(yīng)。
據(jù)德琪醫(yī)藥在ASCO GI大會(huì)上公布的ATG022臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在CLDN18.2中高表達(dá)（IHC 2+/3+ ≥20%）/低和極低表達(dá)（IHC 2+/3+ <20%）患者中的ORR分別達(dá)到39%和87%。
為何會(huì)不及預(yù)期？
對(duì)EO-3021進(jìn)行拆解：靶向claudin18.2，DAR值為2，采用Payload為MMAE。
對(duì)于這一設(shè)計(jì)，業(yè)內(nèi)存在不同觀點(diǎn)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，DAR值偏低，MMAE的選擇也不夠理想，這可能導(dǎo)致藥物療效受限。但亦有研發(fā)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，如果能夠精確打擊腫瘤部位的話，并不需要太多的旁觀者效應(yīng)。藥物設(shè)計(jì)中的DAR值并非唯一決定因素，精準(zhǔn)靶向性更為重要。
若從藥物開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性來(lái)看，仍有諸多未知變量未被發(fā)現(xiàn)。一位華南地區(qū)藥企臨床前研發(fā)總監(jiān)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道強(qiáng)調(diào)，藥物開(kāi)發(fā)只是挖掘了人體藥物作用機(jī)理的一小部分，仍有不少機(jī)制是處于未被開(kāi)發(fā)或者被忽視的階段。
由此看來(lái)，即使很多時(shí)候設(shè)計(jì)上已知的理論可行，但因?yàn)檫€有很多未知的變量，許多不可控的因素仍“潛伏”。
上述研發(fā)總監(jiān)舉例稱，可能存在更深層次的蛋白設(shè)計(jì)問(wèn)題、專一性問(wèn)題以及人種差異問(wèn)題。值得注意的是，在國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)中，某個(gè)地區(qū)的臨床數(shù)據(jù)不理想可能會(huì)影響全球同步上市。
其實(shí)，在藥物研發(fā)的過(guò)程中，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期的情況并不罕見(jiàn)。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年上半年63項(xiàng)臨床研究宣告失敗，其中大部分折戟在Ⅲ期臨床。
盡管EO-3021在單藥治療中表現(xiàn)不佳，但在聯(lián)合療法或特定適應(yīng)證中仍可能有潛力。
在海外折戟后，石藥集團(tuán)是否會(huì)獨(dú)立推進(jìn)此ADC藥物的后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)？21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者就此詢問(wèn)石藥集團(tuán)，截至發(fā)稿，尚未收到答復(fù)。
據(jù)石藥集團(tuán)在2024年披露的業(yè)績(jī)報(bào)告，此款藥物的“新增適應(yīng)證”還包括聯(lián)合CAPOX和SG001或聯(lián)合鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液治療一線和二線Claudin18.2陽(yáng)性胃癌；聯(lián)合卡培他濱治療一線不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌。
但是，這一途徑亦有不少需要邁過(guò)的關(guān)隘?！奥?lián)合療法本身比較難進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)，畢竟商業(yè)價(jià)值會(huì)受到限制。同時(shí)，針對(duì)其他的適應(yīng)證，可能就要看藥物本身的靶向性及體內(nèi)的藥代問(wèn)題了?！痹撗邪l(fā)總監(jiān)表示。
就Claudin 18.2作為一種治療靶點(diǎn)來(lái)看，一篇發(fā)表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的綜述文章指出，盡管研發(fā)熱情高漲，但由于缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)對(duì)慢性毒性（如眼部毒性、肺炎和間質(zhì)性肺?。┑睦鄯e發(fā)生率和嚴(yán)重程度的認(rèn)識(shí)仍有限。因此，開(kāi)展大樣本量、長(zhǎng)隨訪周期的研究對(duì)于全面評(píng)估這些潛在嚴(yán)重毒性至關(guān)重要。
就靶點(diǎn)選擇來(lái)看，Claudin 18.2吸引了眾多藥企的關(guān)注和投入。太平洋證券統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，全球共有12款Claudin18.2 ADC藥物進(jìn)入臨床階段。目前進(jìn)展 最快的已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，分別是信達(dá)的IBI343、樂(lè)普生物/康諾亞的CMG901和禮新醫(yī)藥的LM-302。
盡管Claudin 18.2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但行業(yè)對(duì)其仍抱有較高的信心，并愿意繼續(xù)投入資源進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
“Claudin 18.2這么激烈，也是因?yàn)榇蠹叶枷脒@個(gè)這么大的適應(yīng)證，感覺(jué)還在不斷藥物設(shè)計(jì)試錯(cuò)階段?！鼻笆鲅邪l(fā)總監(jiān)認(rèn)為，“更多是大家在抱團(tuán)取暖，其他靶點(diǎn)要驗(yàn)證成本更高，風(fēng)險(xiǎn)更大?！盓O-3021的折戟，或許也讓更多企業(yè)進(jìn)入對(duì)技術(shù)路徑以及聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)型的思考期。
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