21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 韓利明 上海報道
當(dāng)?shù)貢r間2月12日，艾伯維（NYSE：ABBV）與Xilio Therapeutics（NASDAQ：XLO）宣布達(dá)成一項合作和選擇性許可協(xié)議，雙方將利用Xilio的專有技術(shù)，共同開發(fā)新型腫瘤激活、基于抗體的免疫療法，其中包括掩蔽型T細(xì)胞接合器（TCE）。
根據(jù)協(xié)議條款，Xilio授予艾伯維針對初始項目探索和開發(fā)掩蔽型細(xì)胞接合器分子的獨(dú)家選擇權(quán)（艾伯維有權(quán)啟動多達(dá)兩個額外的掩蔽型細(xì)胞接合器項目）及探索和開發(fā)掩蔽型抗體免疫療法項目的獨(dú)家許可。作為對價，Xilio將獲得總計5200萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得最高約21億美元的里程碑付款等款項。
2024年下半年來，艾伯維已多次出手布局TCE領(lǐng)域。而回看2024年國內(nèi)藥企的海外BD（商務(wù)拓展）交易，多家Biotech（創(chuàng)新藥企）的出海管線亦直指TCE療法。21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者根據(jù)公開資料初步統(tǒng)計，2024年以來，我國Biotech在TCE領(lǐng)域達(dá)成的交易金額已超過60億美元。
TCE領(lǐng)域似乎正在成為新的BD風(fēng)口。信達(dá)證券更是在2025年1月中旬披露的研報中指出，“我們認(rèn)為ADC盛宴已過，未來2-3年TCE將成為中國創(chuàng)新藥的主流賽道。從目前已經(jīng)發(fā)布過的臨床數(shù)據(jù)來看，TCE對于實(shí)體瘤和自身免疫疾病的療效進(jìn)步顯著，實(shí)體瘤和自身免疫疾病將成為TCE時代的2條主線。”
近4個月來，艾伯維已三次出手布局TCE領(lǐng)域，合計交易金額超過46億美元。
早在2024年10月底，艾伯維與 EvolveImmune Therapeutics宣布達(dá)成一項合作和許可選擇協(xié)議，旨在共同開發(fā)針對腫瘤學(xué)多個靶點(diǎn)的多特異性生物制品。此次發(fā)現(xiàn)合作將利用EvolveImmune的TCE平臺開發(fā)針對實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新型抗體療法。
根據(jù)協(xié)議條款，EvolveImmune將從艾伯維獲得總計6500萬美元的預(yù)付款和股權(quán)投資，并有資格獲得高達(dá)14億美元的期權(quán)費(fèi)和里程碑以及凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。
2025年1月13日，艾伯維再次與先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司子公司先聲再明宣布，就在研候選藥物SIM0500達(dá)成許可選擇協(xié)議。SIM0500由先聲再明使用其 T 細(xì)胞銜接器多特異性抗體技術(shù)平臺獨(dú)立開發(fā)，目前正在中美兩國開展針對復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床1期研究。
對此，先聲再明將獲得艾伯維的首付款、最高10.55億美元的選擇性權(quán)益付款和里程碑付款，及該產(chǎn)品在大中華區(qū)以外地區(qū)凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。據(jù)悉，這也是先聲藥業(yè)規(guī)模最大的一項授權(quán)出海交易。
而此次與艾伯維達(dá)成合作的Xilio，正憑借其經(jīng)過臨床驗證的腫瘤激活平臺，推進(jìn)全資擁有的新型掩蔽型TCE管線。據(jù)悉，這些分子具有條件性半衰期調(diào)節(jié)功能，旨在實(shí)現(xiàn)有效的局部T細(xì)胞活化和腫瘤細(xì)胞破壞，同時提高治療指數(shù)。其臨床前項目包括靶向PSMA、CLDN18.2 和 STEAP1。
Xilio在相關(guān)新聞稿件中解釋，TCE旨在通過同時結(jié)合癌細(xì)胞上表達(dá)的特定腫瘤相關(guān)抗原以及T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體復(fù)合物，將免疫效應(yīng)細(xì)胞重新導(dǎo)向癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷。到目前為止，T細(xì)胞銜接器作為癌癥免疫療法在多種晚期實(shí)體瘤中已顯示出巨大潛力，但其潛力受到了毒性的限制。
有業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，“自免業(yè)務(wù)一直是艾伯維的主要營收來源，這也奠定其在業(yè)內(nèi)的地位。但自王牌藥物修美樂（Humira）專利到期后，市場份額流失和收入下滑已成定局。如此，艾伯維在TCE領(lǐng)域動作頻頻，補(bǔ)充腫瘤管線，也是為填補(bǔ)收入缺口做準(zhǔn)備，同時培養(yǎng)新的業(yè)績增長點(diǎn)，鞏固市場競爭力。”
從艾伯維披露的2024年業(yè)績來看，報告期內(nèi)，自免業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營收266.82億美元，同比微漲2.1%，占總營收超47%。其中，修美樂的銷售額以37.6%的下滑速度降至89.93億美元，但利生奇珠單抗（Skyrizi）已接棒成為艾伯維下一個百億大單品，創(chuàng)收117.18億美元，同比上漲50.9%。
不過為筑牢其在自免領(lǐng)域的護(hù)城河，艾伯維也在擴(kuò)大自免管線布局。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，艾伯維在2024年全年共達(dá)成了16筆并購及BD交易，其中7筆交易在自免領(lǐng)域，包括收購Nimble獲得其核心資產(chǎn)口服多肽IL-23抑制劑、17.1億美元引進(jìn)明濟(jì)生物靶向TL1A單抗、收購Landos Biopharma獲得針對NLRX1和PLXDC2通路的多個創(chuàng)新項目等。
腫瘤業(yè)務(wù)方面，2024年共實(shí)現(xiàn)營收65.55億美元，同比上漲10.8%。其中艾伯維以101億美元收購ImmunoGen獲得的FRα ADC藥物Elahere（索米妥昔單抗），在2024年創(chuàng)造了4.79億美元收入。
TCE，即通過借助T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用來實(shí)現(xiàn)癌癥治療。東吳證券研報分析，與常規(guī)的IgG相比，TCE被認(rèn)為比Fc介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用（ADCC）更有效；與ADC相比，TCE的細(xì)胞毒性依賴于宿主的免疫系統(tǒng)，而不是化學(xué)有效載荷的細(xì)胞毒性，且主要攻擊休眠狀態(tài)和積極分裂的癌細(xì)胞，安全性更好；與CAR-T相比，則更具便利性、可及性和成本優(yōu)勢。
由此看來，與目前許多常見療法相比，TCE都有一定優(yōu)勢。或得益于此，2024年下半年以來，TCE領(lǐng)域的BD交易頻發(fā)，其中不乏國內(nèi)藥企的身影。
2024年8月，默沙東宣布引進(jìn)同潤生物的CD3/CD19雙抗CN201的全球權(quán)益，首付款7億美元，同潤生物還有資格獲得高達(dá)6億美元的里程碑付款；10月，GSK宣布以總額8.5億美元收購Chimagen Biosciences（恩沐生物）旗下CD19和CD20靶向的TCE藥物CMG1A46。
此外，嘉和生物、Nona Biosciences（諾納生物）、EpimAb Biotherapeutics（岸邁生物）等均實(shí)現(xiàn)了TCE療法的BD授權(quán)，交易總金額超17億美元。其中，諾納生物及岸邁生物在同天內(nèi)與Candid Therapeutics達(dá)成有關(guān)TCE的合作，諾納生物獲得高達(dá)3.2億美元的預(yù)付款和潛在的里程碑付款；岸邁生物有權(quán)獲得總計超過10億美元的開發(fā)和銷售里程碑，以及凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
進(jìn)入2025年，Candid Therapeutics繼續(xù)在我國尋找優(yōu)質(zhì)標(biāo)的，首月即與藥明生物宣布達(dá)成研究服務(wù)合作協(xié)議。Candid公司將擁有一款處于臨床前開發(fā)階段的三特異性抗體的全球權(quán)益，而藥明生物將收到一筆首付款，并有資格收到開發(fā)和銷售里程碑付款，總計最高達(dá)9.25億美元，以及產(chǎn)品上市后的銷售提成。
同月，康諾亞與諾誠健華合作的一款TCE雙抗產(chǎn)品（CD20×CD3）以Newco的模式達(dá)成對外授權(quán)交易，對價部分包括1750萬元的首付款及未來最高5.025億美元的額外付款。
“上述跨國藥企在TCE的收購已不局限在腫瘤領(lǐng)域了，他們更看重的是前期積累的數(shù)據(jù)和藥物的安全性指標(biāo)?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，本土藥企要想獲得跨國藥企的青睞，必須在科學(xué)和臨床上做到扎實(shí)，同時，還要具備將國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)快速應(yīng)用于國際市場的能力。
事實(shí)上，過去很長一段時間，TCE的研發(fā)重點(diǎn)聚焦在血液腫瘤領(lǐng)域。2014年以來，全球獲批上市的10款TCE雙抗中，血液瘤占了七款，主要來自安進(jìn)、羅氏、艾伯維等，覆蓋BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶點(diǎn)，獲批多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等多個血液瘤適應(yīng)癥。安進(jìn)/百濟(jì)神州的貝林妥歐單抗和羅氏的格羅菲妥單抗分別在國內(nèi)獲批上市。
TCE在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，相比血液瘤較為緩慢。包括Immunocore的CD3/gp100雙抗Tebentafusp、安進(jìn)的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab，分別獲批用于治療黑色素瘤、廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。
而隨著貝林妥歐單抗（CD19/CD3）成功治療了6名難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的數(shù)據(jù)在《Nature Medicine》上發(fā)布，證實(shí)了TCE藥物是一種可行的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病的治療方法，TCE雙抗在自免疾病的潛力也逐漸得到了市場的認(rèn)可。
德邦證券研報統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)有超過20款TCE雙抗在開展自免疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥研究。 這些TCE主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等靶點(diǎn)，涵蓋了RA、SLE等多種自免疾病。大部分研究項目處于臨床一期及臨床前階段，顯示出CD3 TCE藥物在自免領(lǐng)域內(nèi)的廣闊研發(fā)空間與潛力。
“血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈確定性疊加實(shí)體瘤和自免領(lǐng)域潛力逐步釋放，未來更多企業(yè)將瞄準(zhǔn)這一藍(lán)海賽道?！睎|吳證券研報分析認(rèn)為，“TCE有潛力成為免疫療法領(lǐng)域的下一條投資主線。”
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