中山大學(xué)腫瘤防治中心教授林東昕、研究員鄭健團隊研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應(yīng)激可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細胞ADRB2受體，介導(dǎo)腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達降低，引發(fā)腫瘤細胞表觀轉(zhuǎn)錄組紊亂和微環(huán)境神經(jīng)重塑的正反饋促癌環(huán)路。5月26日，相關(guān)成果發(fā)表于《自然-細胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）。
心理壓力與多種癌癥包括胰腺導(dǎo)管腺癌（簡稱胰腺癌）的預(yù)后密切相關(guān)，但其機制目前仍知之甚少。以往的研究顯示，在癌癥進展中，外周神經(jīng)系統(tǒng)如交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)功能紊亂可能有促癌作用，心理壓力應(yīng)激會影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。然而，心理壓力是否會調(diào)控胰腺癌微環(huán)境神經(jīng)支配狀態(tài)，從而影響癌癥進展是一個有待闡明的重要問題。
研究團隊通過構(gòu)建胰腺癌基因工程小鼠（KPC小鼠）及原位移植瘤模型，測試了束縛應(yīng)激、慢性不確定性應(yīng)激，以及傷害感受應(yīng)激對胰腺癌生物學(xué)行為的影響。研究通過整合轉(zhuǎn)錄組測序、染色質(zhì)可及性測序及蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)分析，并結(jié)合體內(nèi)外功能實驗，揭示了心理壓力應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細胞ALKBH5表達降低，介導(dǎo)胰腺癌進展的新促癌機制。
研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應(yīng)激通過激活胰腺癌微環(huán)境中的交感神經(jīng)，活化去甲腎上腺素信號，導(dǎo)致癌細胞ALKBH5表達降低。ALKBH5降低引起癌細胞內(nèi)RNA m6A修飾升高，激活細胞周期、Wnt、細胞增殖等通路，促進胰腺癌進展。高m6A修飾的RNA在“細胞外囊泡相關(guān)的m6A識別蛋白SND1”介導(dǎo)下被特異性分選并轉(zhuǎn)運至細胞外囊泡。這些細胞外囊泡被癌細胞分泌到微環(huán)境中，被那里的神經(jīng)攝取，促進其神經(jīng)軸突生成相關(guān)基因的表達，從而促進腫瘤組織的神經(jīng)生長，形成“交感神經(jīng)激活-ALKBH5缺失-細胞外囊泡介導(dǎo)神經(jīng)重塑”的惡性正反饋環(huán)路，持續(xù)驅(qū)動胰腺癌進展。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對RNA m6A修飾功能的新認識，即RNA m6A修飾可促進m6A修飾的RNA進入細胞外囊泡，并通過細胞外囊泡途徑重塑腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)，從而促進癌癥進展。
研究進一步通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物Fisetin（漆黃素）可有效阻斷神經(jīng)細胞攝取癌細胞分泌的攜帶m6A-RNA 的細胞外囊泡。在胰腺癌小鼠模型中，給予Fisetin可顯著降低腫瘤組織的神經(jīng)支配并抑制腫瘤進展，提示該化合物具有成藥治療胰腺癌的潛力。
該研究首次報道了心理壓力應(yīng)激通過“ALKBH5/m6A-細胞外囊泡軸”介導(dǎo)神經(jīng)-腫瘤互作的促癌新機制，為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其可能的干預(yù)措施提供了實驗證據(jù)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01667-0
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