中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員康鐵邦、副研究員武遠(yuǎn)眾團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，ASB7擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，同時(shí)賦予腫瘤對(duì)PARP抑制劑（PARPi）的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)未來(lái)或可為ASB7擴(kuò)增型腫瘤患者提供新的治療思路，相關(guān)成果5月30日發(fā)表于《科學(xué)》（Science）。
ASB7擴(kuò)增賦予腫瘤對(duì)PARP抑制劑敏感性。研究團(tuán)隊(duì)供圖
組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）在維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因沉默和DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，H3K9me3失調(diào)可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定及癌癥發(fā)生發(fā)展。H3K9me3的建立依賴于閱讀器HP1對(duì)已有修飾的識(shí)別，進(jìn)而招募書(shū)寫(xiě)器甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1，后者通過(guò)甲基化鄰近組蛋白形成“讀-寫(xiě)”正反饋循環(huán)。這一過(guò)程必須被嚴(yán)格調(diào)控，以防止H3K9me3過(guò)度沉積和異染色質(zhì)異常形成，從而避免細(xì)胞損傷。但目前在高等生物體內(nèi)限制這種正反饋以維持H3K9me3表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制仍不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組范圍的CRISPR-Cas9遺傳學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶ASB7是H3K9me3的核心負(fù)調(diào)控因子。在調(diào)控機(jī)制上，H3K9me3的閱讀器HP1可招募ASB7至異染色質(zhì)區(qū)域降解SUV39H1，這一過(guò)程受到細(xì)胞周期激酶CDK1-Cyclin B1嚴(yán)密控制，進(jìn)入有絲分裂M期后，CDK1磷酸化ASB7并阻斷其對(duì)SUV39H1的泛素化降解，保障了H3K9me3在隨后細(xì)胞周期中的重建。該研究表明，在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞（含腫瘤細(xì)胞）中，“讀-寫(xiě)-降解”平衡，而非經(jīng)典的“讀-寫(xiě)-擦除”平衡，可能是H3K9me3維持表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的基本機(jī)制。
DNA雙鏈斷裂損傷位點(diǎn)會(huì)發(fā)生H3K9me3修飾，進(jìn)而激活下游級(jí)聯(lián)損傷修復(fù)通路。ASB7在多種腫瘤中呈現(xiàn)擴(kuò)增狀態(tài)，這導(dǎo)致雙鏈斷裂位點(diǎn)的H3K9me3修飾水平不足，進(jìn)而引起同源重組修復(fù)受損。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ASB7高表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性。這提示：ASB7擴(kuò)增型腫瘤患者可能是PARP抑制劑的潛在獲益人群。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adq7408
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