在全世界范圍內(nèi)，約15%的育齡夫婦受不孕不育的困擾，其中男性問題約占一半。非梗阻性無精子癥是男性不育中最為嚴(yán)重的情況，其中減數(shù)分裂異常約占10%。同源重組作為減數(shù)分裂的核心事件由多個(gè)步驟組成，其中任何一步出現(xiàn)異常都可能導(dǎo)致生精障礙和無精子癥的發(fā)生。
作者供圖
但迄今對(duì)無精子癥患者減數(shù)分裂重組異常及其分子基礎(chǔ)和機(jī)制了解甚少，導(dǎo)致人類減數(shù)分裂重組的分子基礎(chǔ)和機(jī)制尚不明確，限制了相關(guān)患者的病因診斷、遺傳咨詢和精準(zhǔn)治療。
同源染色體重組是減數(shù)分裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其正常發(fā)生是完成減數(shù)分裂、形成單倍體配子的前提。雄性哺乳動(dòng)物包括人類具有形態(tài)、大小均不相同的性染色體（X和Y染色體）。我們和他人的研究表明，減數(shù)分裂過程中，XY染色體分離異常的比例遠(yuǎn)高于常染色體，且與XY的重組減少密切相關(guān)。
減數(shù)分裂重組起始于程序性DNA雙鏈斷裂（DSBs）的產(chǎn)生和隨后以同源染色體作模板進(jìn)行的修復(fù)。研究表明，XY染色體重組區(qū)DSBs的產(chǎn)生與常染色體不同。至于其DSB修復(fù)并形成重組的機(jī)制是否相同，由于缺乏合適的研究模型，一直缺少答案。此外，性染色體重組異常是否會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生停滯進(jìn)而誘發(fā)不育，也缺乏相關(guān)報(bào)道。
為回答上述問題，我們建立了人類男性生殖疾病資源庫（https://mcg.ustc.edu.cn/bsc/newcase/），收集了8000余例非梗阻性無精子癥患者的睪丸組織和1661個(gè)不育家系，并通過染色體核型、Y染色體微缺失、內(nèi)分泌分析，以及睪丸組織病理學(xué)和減數(shù)分裂分析，篩選出病因不明、減數(shù)分裂異常明確的患者；進(jìn)而對(duì)患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序和生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者減數(shù)分裂異常的候選致病突變；再利用CRISPR/Cas9技術(shù)制備模擬患者突變的小鼠模型，并對(duì)其精子發(fā)生減數(shù)分裂進(jìn)行細(xì)致研究。由此，我們發(fā)現(xiàn)了一系列特異或主要導(dǎo)致XY染色體重組異常進(jìn)而誘發(fā)精子發(fā)生障礙的基因突變。
比如，我們?cè)?位減數(shù)分裂中期停滯的無精子癥患者中發(fā)現(xiàn)了RAD51AP2的復(fù)合雜合移碼突變，模擬患者突變的小鼠模型僅表現(xiàn)為XY重組失敗。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RAD51AP2通過其C末端與RAD51的互作被募集到重組中間體上，進(jìn)而促進(jìn)double Holliday junction(dHJ)重組中間體的形成和重組交叉的產(chǎn)生；導(dǎo)致RAD51AP2蛋白C端缺失的突變破壞了RAD51AP2與RAD51的互作，使dHJ不能形成和重組交叉，進(jìn)而導(dǎo)致減數(shù)分裂停滯。
此外，我們還在一個(gè)近親結(jié)婚所生的兩位無精子癥患者中，發(fā)現(xiàn)了M1AP的剪接位點(diǎn)純合突變，模擬患者突變的小鼠的精母細(xì)胞減數(shù)分裂重組特別是XY染色體的重組顯著減少、精子發(fā)生停滯于減數(shù)分裂中期I。進(jìn)一步研究表明，M1AP通過募集TEX11穩(wěn)定重組中間體，進(jìn)而促進(jìn)重組交叉形成。M1AP缺失后，TEX11不能被正常募集到重組中間體上，最終導(dǎo)致重組交叉不能形成、精子發(fā)生停滯。
我們的研究提示，XY染色體重組失敗確實(shí)會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生障礙進(jìn)而誘發(fā)男性不育，XY染色體具有不同于常染色體的減數(shù)分裂重組修復(fù)機(jī)制，從而加深了對(duì)減數(shù)分裂重組機(jī)制和精子發(fā)生障礙所致男性不育病因的認(rèn)識(shí)。
未來，我們將繼續(xù)對(duì)RAD51AP2和M1AP等進(jìn)行深入研究，期待揭示雌雄減數(shù)分裂重組差異的調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)意義。
（作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）
本文鏈接：http://www.enbeike.cn/news-8-2434-0.html性染色體重組異常是否及如何導(dǎo)致精子發(fā)生障礙？
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