21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 韓利明 上海報(bào)道
當(dāng)?shù)貢r間6月30日，全球制藥巨頭艾伯維（紐約證券交易所代碼：ABBV）宣布，將以高達(dá)21億美元的現(xiàn)金收購生物技術(shù)新銳公司Capstan Therapeutics，Inc.（下稱“Capstan”）。
此次收購，艾伯維不僅囊獲一項(xiàng)處于1期臨床、用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病的潛在同類首創(chuàng)tLNP抗CD19 CAR-T療法候選藥物CPTX2309，還將獲得Capstan專有的tLNP（脂質(zhì)納米顆粒）平臺技術(shù)，該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)RNA有效載荷（如mRNA）的遞送，從而在體內(nèi)設(shè)計(jì)特定細(xì)胞類型。
成立于2022年9月的Capstan Therapeutics，聚焦開發(fā)LNP-mRNA路線的體內(nèi)CAR-T療法，曾在A輪融資中斬獲近1億美元，由輝瑞風(fēng)險投資公司領(lǐng)投，眾多知名藥企及投資機(jī)構(gòu)紛紛參與。其總裁兼首席執(zhí)行官 Laura Shawver博士期望憑借艾伯維在免疫學(xué)研究、臨床開發(fā)方面的世界領(lǐng)先專業(yè)知識及其商業(yè)化能力，將創(chuàng)新療法帶給更多患者。
“Capstan在體內(nèi)CAR-T賽道處于領(lǐng)先地位，今年6月，Capstan及賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在《Science》期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究，證實(shí)其開發(fā)的體內(nèi)自體生成CAR-T細(xì)胞療法通過mRNA技術(shù)，在動物模型中成功實(shí)現(xiàn)腫瘤B 細(xì)胞清除及免疫功能重建，為腫瘤與自身免疫性疾病治療開辟了新路徑?！庇袠I(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，當(dāng)前，隨著越來越多的跨國藥企布局體內(nèi)CAR-T，該賽道已進(jìn)入資本與產(chǎn)業(yè)深度融合的爆發(fā)前夜。
自2017年全球首個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah獲得美國FDA批準(zhǔn)上市以來，截至2025年6月，全球范圍內(nèi)已有7款CAR-T細(xì)胞療法獲得FDA批準(zhǔn)，針對白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等惡性血液病的治療。華福證券研報(bào)顯示，2024年全球CAR-T細(xì)胞療法銷售額合計(jì)超45億美金。然而，制造過程繁瑣、可及性低和價格昂貴等問題，嚴(yán)重制約其廣泛應(yīng)用。
以國內(nèi)藥企為例，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽注射液于2022年2月就首次在美國獲批上市。公開資料顯示，西達(dá)基奧侖賽在美國上市后的定價為46.5萬美元/針；復(fù)星醫(yī)藥合營公司復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液在美國定價也高達(dá)37.3萬美元。
一位上市藥企高管進(jìn)一步向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋，“CAR-T作為癌癥腫瘤治療史上的重大醫(yī)學(xué)突破，改變了腫瘤治療的方式。但傳統(tǒng)體外CAR-T制備周期長，從病人體內(nèi)抽取T細(xì)胞，經(jīng)體外基因工程改造成CAR-T細(xì)胞再回輸需約20天；治療成本高昂，且患者治療前需清除體內(nèi)淋巴細(xì)胞，回輸過程中會出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴這一嚴(yán)重副作用，往往需住院，這些因素極大限制了自體CAR-T療法的普及。”
為突破限制，產(chǎn)業(yè)界聚焦三種創(chuàng)新路徑。包括通用型CAR-T（UCAR-T），利用健康供體細(xì)胞，降低生產(chǎn)成本；雙靶點(diǎn)/邏輯門CAR-T，提升實(shí)體瘤識別能力；體內(nèi)CAR-T，跳過體外制造環(huán)節(jié)，直接體內(nèi)改造T細(xì)胞。
其中，“體內(nèi)自體生成的CAR-T療法無需抽提T細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的體外操作，通過注射CAR-T疫苗，在患者體內(nèi)生成T細(xì)胞，可大幅降低成本，縮短等待時間并減少住院等支出，成為突破方向?！鄙鲜龈吖苎a(bǔ)充。
由此看來，體內(nèi)制造CAR-T細(xì)胞的核心優(yōu)勢在于顯著簡化流程并降低成本。行業(yè)預(yù)測顯示，體內(nèi)制造CAR-T單次治療的成本可能比目前的CAR-T療法低一個數(shù)量級。不過，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)CAR-T療法的核心挑戰(zhàn)，在于如何將CAR構(gòu)建體精準(zhǔn)、高效且安全地遞送至目標(biāo)T細(xì)胞。
目前，體內(nèi)自體生成的CAR-T療法主要形成了慢病毒載體與RNA遞送兩大技術(shù)路線。華福證券研報(bào)介紹，慢病毒載體可將CAR基因永久整合到宿主T細(xì)胞的基因組中。其最大優(yōu)勢在于可實(shí)現(xiàn)持久的CAR表達(dá)，療效可能維持?jǐn)?shù)年，缺點(diǎn)可能是靶向性不足，有整合基因致瘤的風(fēng)險。
RNA遞送采用 LNP等非病毒載體，將編碼CAR蛋白的mRNA遞送至T細(xì)胞胞質(zhì)。mRNA不整合入基因組，僅在胞質(zhì)內(nèi)短暫指導(dǎo)CAR蛋白合成。核心優(yōu)勢在于安全性高（規(guī)避基因組整合及永久性基因改變風(fēng)險）和可控性好。但若出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，停藥后CAR活性可數(shù)天內(nèi)消失。
“體內(nèi)生成CAR-T技術(shù)壁壘極高，全球僅有少數(shù)企業(yè)涉足。”上述藥企高管解釋，“其難點(diǎn)主要體現(xiàn)在如果要做體內(nèi)生成CAR，首先要有自己的陽離子脂質(zhì)；精準(zhǔn)遞送技術(shù)要求苛刻，需靶向脾臟及外周T細(xì)胞，避免肝臟表達(dá) CAR-T 帶來的安全隱患；抗體偶聯(lián)技術(shù)要求高，既要保證每批LNP抗體數(shù)量一致，又要突破LNP結(jié)構(gòu)脆弱帶來的規(guī)?；a(chǎn)難題?！?span style="display:none">5Av即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
當(dāng)體內(nèi)生成CAR-T技術(shù)突破傳統(tǒng)療法桎梏，一場圍繞技術(shù)路線、商業(yè)化能力與臨床進(jìn)度的全球產(chǎn)業(yè)競速已驟然加速。
巨大的技術(shù)發(fā)展?jié)摿?，吸引著越來越多的科學(xué)家和企業(yè)投身于體內(nèi)CAR-T的研究和開發(fā)。事實(shí)上，自2023年艾伯維的明星藥物阿達(dá)木單抗（修美樂）專利到期以來，艾伯維也在積極尋找下一個業(yè)績增長點(diǎn)，而在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域，其也早有布局。
2024年1月，艾伯維和Umoja Biopharma宣布達(dá)成潛在總額14億美元的兩項(xiàng)獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議，雙方將利用Umoja專有的VivoVec平臺，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域開發(fā)多個原位生成的CAR-T（in-situ generated CAR-T）細(xì)胞治療候選藥物。據(jù)悉，Umoja采用第三代工程慢病毒載體（VivoVec ），這種載體可以永久性地改變免疫細(xì)胞。
作為協(xié)議的一部分，艾伯維擁有獨(dú)家選擇權(quán)，可以許可Umoja的CD19定向原位生成的CAR-T細(xì)胞治療候選藥物，包括UB-VV111。2024年7月底，美國FDA已批準(zhǔn)UB-VV111的IND申請，用以治療血液惡性腫瘤。Umoja預(yù)計(jì)在2024年底前啟動1期試驗(yàn)并進(jìn)行首位患者給藥。不過目前Umoja未披露更新進(jìn)展。
體內(nèi)CAR-T的研發(fā)合作不止于此。2024年2月，安斯泰來宣布與體內(nèi)CAR-T第一梯隊(duì)企業(yè)Kelonia達(dá)成潛在總額8.75億美元的研究合作和許可協(xié)議，將共同開發(fā)創(chuàng)新、現(xiàn)貨型的體內(nèi)CAR-T。同年11月，諾華與 Vyriad 達(dá)成了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議，旨在開發(fā)創(chuàng)新的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法。
今年3月，阿斯利康更是以高達(dá)10億美元的價格收購比利時生物技術(shù)公司EsoBiotec。此次收購包括4.25億美元的首付款，以及基于開發(fā)和監(jiān)管里程碑的最高5.75億美元的或有對價。
據(jù)悉，收購的核心是EsoBiotec的ENaBL平臺，該平臺利用慢病毒載體技術(shù)，能夠在患者體內(nèi)直接改造免疫細(xì)胞，無需細(xì)胞采集和復(fù)雜的淋巴耗竭過程。這一技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)現(xiàn)貨型細(xì)胞療法的突破，降低治療成本并提高患者可及性。
跨國藥企競速布局體內(nèi)CAR-T賽道時，國內(nèi)不乏創(chuàng)新藥企迎頭趕上。例如云頂新耀構(gòu)建AI+mRNA平臺，并在此基礎(chǔ)上多路徑推進(jìn)mRNA腫瘤藥物研發(fā)，其中就包括自體生成CAR-T項(xiàng)目；石藥集團(tuán)mRNA-LNP的CAR-T療法進(jìn)入臨床，華福證券認(rèn)為其體內(nèi)CAR-T亦可期待。
中國創(chuàng)新藥企原啟生物亦于今年 5 月與Umoja Biopharma達(dá)成戰(zhàn)略合作，在全球多個區(qū)域內(nèi)共同開拓下一代體內(nèi)CAR-T療法。其中，原啟生物將貢獻(xiàn)其在抗體發(fā)現(xiàn)、CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等領(lǐng)域多年積累的核心技術(shù)，這些技術(shù)在腫瘤免疫治療產(chǎn)品Ori-C101以及OriCAR-071已展現(xiàn)了全球最優(yōu)的療效性和安全性臨床數(shù)據(jù)。
可以預(yù)見的是，隨著資本與技術(shù)的雙輪驅(qū)動，這場圍繞體內(nèi)CAR-T的產(chǎn)業(yè)革命，正以改寫腫瘤治療范式的野心，或?qū)⒅貥?gòu)全球生物醫(yī)藥的競爭版圖。
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