21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 唐唯珂 廣州報道
有關(guān)治療阿爾茨海默?。ˋD）的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）停產(chǎn)的消息不斷。
而實際上甘露特鈉貨源緊張從半年前就開始了，當(dāng)時只是供貨量減少，最近半個月則完全斷貨。在網(wǎng)絡(luò)銷售平臺上，藥品價格也因供給問題暴漲，原價為每盒（150mg*42粒）296元的甘露特鈉膠囊已經(jīng)漲到了每盒830元-1033元，且商品大多顯示“已賣光”。
該藥附條件獲批于2019年，目前應(yīng)正處于換證階段，此次“斷貨”或與換證有關(guān)。21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者向綠谷制藥求證甘露特鈉膠囊目前的供貨情況，是正常換證導(dǎo)致還是未來直接關(guān)閉停產(chǎn)，對方表示暫時不予回復(fù)。
根據(jù)綠谷制藥近期統(tǒng)計，目前，公司400熱線電話及在線平臺已收到超過9300名患者的求藥需求。此外，公司也連續(xù)收到超過1200位醫(yī)生給綠谷的建議：盡快保障甘露特鈉膠囊的供應(yīng)，保證患者用藥連續(xù)性。目前公司正積極與有關(guān)部門溝通，審評審批已進入最終階段，相信患者需求不久后將得到滿足。
還有報道稱，綠谷制藥因現(xiàn)金流極度緊張，已通知全體員工從6月起放假三個月，每月工資降至2600元。
對此，綠谷方面回應(yīng)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，本次臨時性調(diào)整方案僅限于甘露特鈉產(chǎn)品線相關(guān)崗位，停工員工實發(fā)工資將按當(dāng)?shù)刈畹凸べY標(biāo)準(zhǔn)發(fā)放，社保公積金按正常繳納。待恢復(fù)生產(chǎn)經(jīng)營后，公司將第一時間恢復(fù)原薪酬標(biāo)準(zhǔn)。
新證緩發(fā)下的“停工停產(chǎn)”
甘露特鈉膠囊是“有條件批準(zhǔn)上市”。
2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，成為全球首個靶向“腦-腸軸”機制的抗AD藥物。附條件為：綠谷醫(yī)藥在甘露特鈉膠囊上市后3個月內(nèi)提交完成2年大鼠致癌性實驗。
對此，九期一的主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉曾解釋，“當(dāng)時考慮到整個實驗完成但是資料沒有準(zhǔn)備好，且患者迫切需求，因此批準(zhǔn)有條件上市。我們要在三個月之內(nèi)，把大鼠長期104周的致癌毒性數(shù)據(jù)遞交上去。該報告已于2019年12月26日提交，顯示藥物沒有任何的致癌風(fēng)險?！?span style="display:none">dQH即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
CED（藥品審評中心）官網(wǎng)顯示，早在2024年10月25日甘露特鈉膠囊就已進入審評中心，但目前的審批狀態(tài)仍是排隊待審評。
圖源：CDE官網(wǎng)
審評一直未能取得下一步進展可能與藥物療效爭議有關(guān)，甘露特鈉作用機制的相關(guān)論文，以及臨床試驗過程、臨床療效等均受到過質(zhì)疑。對此，綠谷方面表示，“公司并未收到質(zhì)量或藥效等不良反饋問題?！?span style="display:none">dQH即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
同時，綠谷制藥進一步向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者提供資料表示，在III期臨床試驗中（n=818），甘露特鈉在僅用藥4周即顯示出認(rèn)知評分（ADAS-Cog）顯著改善，9個月內(nèi)持續(xù)好轉(zhuǎn)，優(yōu)于安慰劑組；甘露特鈉上市后，開展了覆蓋全國各地3,300名患者為期2年的大規(guī)模上市后臨床研究。中期分析結(jié)果顯示，16%患者用藥表現(xiàn)出療效指標(biāo)穩(wěn)定甚至改善，其中31%初治患者中療效指標(biāo)持續(xù)上升，呈現(xiàn)“逆轉(zhuǎn)趨勢”。
目前，綠谷制藥延續(xù)新證所需材料均已提供。事實上，制藥企業(yè)一般會在許可批件到期的六個月前就提前延續(xù)申請。因為證件過期而尚未獲得新一輪審批通過，以至于企業(yè)停工停產(chǎn)的情況并不常見。近期，綠谷制藥被媒體多次報道深陷經(jīng)營困境。
2022年1月1日起，九期一被納入醫(yī)保，價格從每盒895元降至每盒296元。目前，甘露特鈉膠囊仍在最新的醫(yī)保目錄內(nèi)。根據(jù)綠谷上個月提供的數(shù)據(jù)，上市6年來，甘露特鈉已累計惠及超50萬名患者，僅2024年銷量就高達(dá)213萬盒，但具體累計銷售額是多少，目前并未公布。
根據(jù)藥融云全國醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫，自2019年11月2日獲批上市以來，甘露特鈉膠囊國內(nèi)醫(yī)院端銷售額以343.2%的年復(fù)合增長率快速增長，2022年國內(nèi)醫(yī)院端和零售端銷售額分別達(dá)到1.70億元、1.56億元。粗略計算可能已經(jīng)實現(xiàn)了近9億元的銷售，相當(dāng)于綠谷制藥前期的研發(fā)費用已經(jīng)收回。
這款國產(chǎn)“神藥”能否恢復(fù)生產(chǎn)正變得撲朔迷離。
替代藥物如何選？
即使暫時沒有甘露特鈉膠囊，阿爾茨海默病（AD）患者的治療也不會因此“停擺”。
空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)張巍診療團隊表示，甘露特鈉是近年來獲批的新藥之一，它通過調(diào)節(jié)腸道菌群等方式為AD治療提供了新思路。但它從來都不是AD治療的唯一選擇。臨床上，我們還有其他經(jīng)過長期驗證、廣泛應(yīng)用的“老朋友”藥物，它們在改善疾病癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面，依然發(fā)揮著重要作用。
在甘露特鈉上市前，臨床治療阿爾茨海默病主要有兩類藥物，一種是膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、利斯的明、加蘭他敏等，它們幫助提升大腦中的“信使”水平，改善認(rèn)知；另一種為NMDA受體抑制劑，如鹽酸美金剛，它能保護大腦免受某種過度興奮的傷害。
新藥方面，2024年12月，禮來公司的多奈單抗注射液（商品名“記能達(dá)”）在國內(nèi)正式獲批，用于治療輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆，今年3月31日，多奈單抗注射液在國內(nèi)正式開打。這是全球第二款登陸中國的AD新藥，同時也是第一款且唯一一款有證據(jù)支持，在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白的療法。
截至2025年6月，禮來公司尚未公布“記能達(dá)”在中國的官方售價。參考其在美國市場定價695.65美元/瓶（約合人民幣5067元/瓶），按此計算，1年治療費用約3.2萬美元（約合23萬元人民幣）。
另一款獲批的藥物是衛(wèi)材的侖卡奈單抗（商品名“樂意?！保?024年1月就進入了國內(nèi)市場，其在國內(nèi)價格約2580元/200mg規(guī)格，每年治療費用約為18萬元。
長久以來，阿爾茨海默病可用藥少和需求廣闊的特點，被認(rèn)為是藥物研發(fā)界“皇冠上的明珠”。
此前即有行業(yè)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示：“據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)在阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)有100億美元的投入。中樞神經(jīng)方面的藥物創(chuàng)新價值是被低估的，其市場價值高達(dá)千億美元級別。”
2002年以來，制藥企業(yè)先后投入2000多億美元用于阿爾茨海默病新藥研發(fā)，然而在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個。高投入、高風(fēng)險、高失敗率成為阿爾茨海默病新藥研發(fā)的特點。
具體到投資風(fēng)險分散上，有行業(yè)投資人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析道：“雖然阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥研發(fā)引得百億美元投資，實際上大家的投資是分散的，不是只一家公司投，每家公司也不是只投這個項目，所以風(fēng)險是分散的。對比健康管理平臺，新藥研發(fā)門檻更高、更有挑戰(zhàn)性，也是我們重點選擇攻破的方向。”
發(fā)病機制不明確、發(fā)病原因復(fù)雜、病程長且發(fā)病隱秘，都是當(dāng)前阿爾茨海默病藥品研發(fā)難的主要原因。
目前針對發(fā)病原理，學(xué)界主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯(lián)假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。但假說僅僅是假說，真正病因和發(fā)病機制還沒確定，研發(fā)藥企也是在摸著石頭過河，而這也直接導(dǎo)致了藥物研發(fā)成本激增，高失敗幾率也是意料之中。（實習(xí)生孫偉對本文亦有貢獻(xiàn)）
（實習(xí)生孫偉對本文亦有貢獻(xiàn)）
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