杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一種讓人揪心的X連鎖隱性遺傳神經(jīng)肌肉疾病。得了這種病，患者體內(nèi)的抗肌萎縮蛋白會(huì)缺失，就像肌肉失去了“保護(hù)鎧甲”，進(jìn)而出現(xiàn)進(jìn)行性肌肉萎縮，功能也不斷喪失。通常，孩子在2—4歲時(shí)就會(huì)出現(xiàn)肌無力癥狀，小小的身體逐漸失去行動(dòng)能力，很多患者在20—30歲就會(huì)因心肺衰竭早早離世。
該疾病自1861年首次被發(fā)現(xiàn)以來，160多年過去了，有效的治療方法卻少之又少。其主要原因是缺乏理想的研究模型，疾病機(jī)制也沒有完全弄清楚。
然而，最近昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授陳永昌、中國(guó)科學(xué)院院士季維智與中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院教授吳士文團(tuán)隊(duì)合作，成功構(gòu)建了一種快速生成的熱點(diǎn)突變恒河猴模型，并開發(fā)出一種針對(duì)該疾病的單切口基因療法，為理解和治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥帶來了重要進(jìn)展，并為攻克這一難題帶來了新希望?！都?xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了這一重要成果。
快速構(gòu)建熱點(diǎn)突變猴模型，縮短研究周期
以往，建立一個(gè)具有特定突變的動(dòng)物模型需要花費(fèi)數(shù)年之久。在這項(xiàng)最新的研究中，陳永昌等人把目光聚焦在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者中常見的第50號(hào)外顯子突變熱點(diǎn)上，借助CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，通過優(yōu)化基因編輯設(shè)計(jì)與胚胎操作，僅用一年時(shí)間，就成功構(gòu)建了攜帶杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥第50號(hào)外顯子突變的恒河猴模型?！芭c以往構(gòu)建相關(guān)模型相比，此次不僅大大縮短了時(shí)間，還能更早地對(duì)疾病機(jī)制進(jìn)行深入探討，并迅速測(cè)試潛在的治療方法?！标愑啦榻B。
這個(gè)新模型，可謂是人類患者的“縮小版”。在肌肉病理方面，抗肌萎縮蛋白缺失，肌纖維大小不一，中央核纖維比例增加，血清肌酸激酶水平升高；運(yùn)動(dòng)功能上，獼猴出現(xiàn)腳尖行走的姿勢(shì)，運(yùn)動(dòng)能力下降，和患者的表現(xiàn)極為相似。
研究人員還對(duì)孕122天流產(chǎn)雙胎猴進(jìn)行了多組織分析，發(fā)現(xiàn)其心臟、膈肌、舌肌等部位都沒有抗肌萎縮蛋白，這說明從胚胎期開始，模型猴就出現(xiàn)了全身性肌肉病變，為探究杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥提供了一個(gè)可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。
單切口基因療法成效顯著，為患者帶來希望
基于這一優(yōu)秀的猴模型，團(tuán)隊(duì)乘勝追擊，開發(fā)出一種肌肉靶向的單切口基因療法，利用靶向基因遞送載體MyoAAV，把針對(duì)第51號(hào)外顯子的修復(fù)策略，用到猴模型身上。
“我們給一只17個(gè)月大——相當(dāng)于人類5至6歲的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥模型猴，靜脈注射了這個(gè)治療系統(tǒng)。”季維智院士介紹，令人驚喜的是，治療后，猴子肌肉中的抗肌萎縮蛋白大量恢復(fù)，肌肉病理狀況明顯改善，運(yùn)動(dòng)能力也提升了。
令人鼓舞的是，到論文發(fā)表時(shí)，這種治療效果已經(jīng)維持了近2年，并且沒有引發(fā)明顯的免疫反應(yīng)或器官毒性。安全性評(píng)估顯示，治療后猴子體內(nèi)的生化指標(biāo)維持正常范圍，經(jīng)過全基因組測(cè)序和深度擴(kuò)增子測(cè)序，都沒有發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)。這意味著該療法不僅有效，而且安全可靠，為后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
“這種單切口基因療法的創(chuàng)新，給杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者及其家庭打開了一扇新的希望之門。”陳永昌說，經(jīng)過持久努力，距離攻克杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的夢(mèng)想又近了一步。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，有理由相信，終有一天可以徹底攻克這一頑疾。這和團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道的抗肌萎縮蛋白相關(guān)激活策略，一個(gè)是“精準(zhǔn)修復(fù)”，一個(gè)是“廣譜替代”，為臨床突變中占比約13%的患者，提供了更多的治療選擇。
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