2021年，毛亞飛即將結(jié)束在美國華盛頓大學(xué)的博士后工作，回國加入上海交通大學(xué)Bio-X研究院擔(dān)任長聘教軌副教授。彼時(shí)，他心中已經(jīng)想好了組建實(shí)驗(yàn)室后要開展的研究，其中之一是要解答“人為什么是人，人和猴子的差別到底在哪里”這個(gè)問題。
要回答這個(gè)問題，僅憑一己之力顯然是不夠的。毛亞飛經(jīng)過中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡稱腦智卓越中心）研究員劉真介紹后，給腦智卓越中心研究員孫強(qiáng)發(fā)送了一封郵件，表達(dá)了合作的意愿。孫強(qiáng)很快答復(fù)了，此前素未謀面的兩人在線上會議室里溝通后，一拍即合，合作隨即展開。
2月27日，其中一項(xiàng)合作研究在《自然》正式發(fā)表。合作團(tuán)隊(duì)首次完成了非人靈長類端粒到端粒（T2T）完整基因組組裝，系統(tǒng)解析了獼猴屬與人類的大尺度基因組差異，共鑒定出了93個(gè)人類與獼猴屬之間的固定結(jié)構(gòu)變異，包括78個(gè)倒位、11個(gè)著絲粒重定位和4個(gè)染色體內(nèi)易位，其中21個(gè)結(jié)構(gòu)變異為首次報(bào)道。同時(shí)，研究也揭示了獼猴屬種間分化的遺傳學(xué)特征，為非人靈長類生物醫(yī)學(xué)模型奠定了關(guān)鍵遺傳基礎(chǔ)。
《自然》雜志當(dāng)周的新聞稿指出：該工作是世界上完成的首例非人靈長類完整基因組，解析了獼猴基因組的獨(dú)特特征以及人類與獼猴間的關(guān)鍵遺傳差異，相關(guān)工作為靈長類演化醫(yī)學(xué)和獼猴生物醫(yī)學(xué)模型構(gòu)建提供了重要的遺傳基礎(chǔ)。
解決剩下百分之幾的問題
哲學(xué)上有3個(gè)非常經(jīng)典的問題——“你是誰”“你來自哪里”“你將到哪里去”。
演化生物學(xué)，正是通過回溯人類的“來時(shí)路”，解答“人是什么”，并由此推測“未來去向”。
從達(dá)爾文和《物種起源》開始，在不同領(lǐng)域?qū)W者的共同努力下，人們逐漸勾勒出一幅從單細(xì)胞生物到現(xiàn)代人的演化圖譜。
近幾十年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，演化研究也迎來新的范式。轉(zhuǎn)座子、倒位異位、片段缺失重復(fù)……一個(gè)個(gè)以往零散的概念，開始被納入人類完整基因組中去探討，人們由此對人類特有性狀、相關(guān)疾病的發(fā)生有了更為全面的認(rèn)知。
但同樣受限于技術(shù)，若想獲得物種的完整基因組，只能通過測序得到數(shù)萬條序列片段，再由科學(xué)家“找不同”“找相似”，把它們拼接起來。
毛亞飛將之形容為“拼圖”。人類等物種擁有復(fù)雜的基因組，就像是一幅巨大的拼圖，其上既有紋理分明的小橋、流水、人家，也有大片色塊相同的藍(lán)天和白云，即著絲粒、片段重復(fù)、回文序列等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)測序技術(shù)，拼圖的“圖塊”特別小，當(dāng)遇到大片的藍(lán)色或白色時(shí)，很難判斷每塊圖塊的應(yīng)該放置的位置，只能空著或者拼錯。
測序技術(shù)的發(fā)展則是一個(gè)“圖塊”不斷變大的過程，倘若整朵白云都在同一片拼圖圖塊上，難題自然迎刃而解。然而，盡管第三代測序技術(shù)的讀長已經(jīng)達(dá)到了100kbp以上，對于動輒幾十Mbp數(shù)量級的重復(fù)片段，“圖塊”仍然不夠大。
“對于這不到10%的部分，可以通過合適的基因組局部組裝工具進(jìn)行彌補(bǔ)?！泵珌嗭w介紹，這類工具可以幫助科研人員找到一大堆同色“圖塊”中細(xì)微的不同之處，從而把拼圖拼得更為準(zhǔn)確。
隨著“圖塊”逐漸變大以及科研人員的“拼圖技巧”越發(fā)熟練，包括人類在內(nèi)，多個(gè)靈長類物種T2T基因組被組裝完成。這些信息逐步揭開了人類基因組結(jié)構(gòu)演化的神秘面紗，并為疾病研究帶來了新的啟發(fā)，如人類21號染色體獨(dú)特的著絲粒結(jié)構(gòu)和演化歷史，是唐氏綜合征發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)。
在此過程中，演化醫(yī)學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生。毛亞飛介紹：“這是一門高度交叉的學(xué)科，深度融合了生物信息學(xué)、演化生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)等領(lǐng)域，旨在通過演化的視角解釋遺傳疾病的發(fā)生機(jī)制、人體生理特征的脆弱性以及人類對疾病的易感性?！?span style="display:none">0np即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
從不同中“挖寶”
獼猴屬的食蟹猴和恒河猴是與人類遺傳距離最近的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和人類演化研究，尤其在人類特有性狀形成、疾病模型及藥物代謝等領(lǐng)域。然而，在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)猴上的研究中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，卻在后續(xù)臨床試驗(yàn)階段遭遇挫折的情況屢見不鮮。
其根源在于，獼猴屬現(xiàn)有的參考基因組仍存在大量未知序列，而這些未知區(qū)域可能扮演著控制染色體穩(wěn)定性、基因調(diào)控等關(guān)鍵作用。以往人們不了解個(gè)中差異時(shí)，只能以“碰運(yùn)氣”的方式反復(fù)嘗試。
毛亞飛團(tuán)隊(duì)和孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)工作，則試圖把這些未知序列補(bǔ)全，探明獼猴與人類之間存在差異的原因，進(jìn)而尋求構(gòu)建更合適的生物醫(yī)學(xué)模型、理解人類特殊性的路徑。
設(shè)想一下，現(xiàn)在有兩個(gè)1000片的拼圖，分別是梵高畫過的兩個(gè)不同向日葵作品，把2000片圖塊混雜在一起之后再拼圖，難度是否大幅增加了？自然界中，很多生物都是雙倍體，即同時(shí)存在兩張基本相同、但細(xì)節(jié)有差異的“圖片”。
孤雌生殖細(xì)胞系具有兩套染色體遺傳信息近乎純合的特性，很大程度上規(guī)避了此問題，是構(gòu)建參考基因組的理想材料。
然而，構(gòu)建孤雌細(xì)胞系涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都可能影響最終成功率，經(jīng)常會出現(xiàn)即使投入大量卵母細(xì)胞并完成整個(gè)培養(yǎng)周期，最終仍無法獲得孤雌胚胎干細(xì)胞系的情況。
結(jié)合腦智卓越中心非人靈長類研究平臺的長期積累，孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一套食蟹猴孤雌生殖胚胎干細(xì)胞系?！氨仨殞γ總€(gè)實(shí)驗(yàn)步驟和操作環(huán)節(jié)都保持高度的細(xì)致與耐心，以確保最終成功獲得穩(wěn)定的孤雌細(xì)胞系。”孫強(qiáng)強(qiáng)調(diào)。
2022年5月，毛亞飛正式加入上海交通大學(xué)，開始展開后續(xù)的基因組組裝工作。這年下半年，論文一作、上海交通大學(xué)博士二年級研究生張世龍是一名大四本科生，他專程從武漢來到上海。接下來的一年間，張世龍幾乎把所有精力都放在了開發(fā)一套好用的局部組裝工具上。
“我們自主開發(fā)了一套名為‘基于特有k-mer標(biāo)記的分型迭代替換局部組裝工具’，能夠把基因組中復(fù)雜區(qū)域的序列單獨(dú)提取出來并進(jìn)行優(yōu)化和拼接?！睆埵例埜嬖V《中國科學(xué)報(bào)》。
在這個(gè)工具的幫助下，團(tuán)隊(duì)成功解決了現(xiàn)有組裝軟件未能或錯誤組裝的上百個(gè)復(fù)雜結(jié)構(gòu)區(qū)域，構(gòu)建得到了包括Y染色體在內(nèi)的食蟹猴T2T基因組，無論是基因組的完整度還是堿基的準(zhǔn)確性，均與目前質(zhì)量最高的人類T2T基因組相當(dāng)——每一百萬個(gè)堿基中有一個(gè)錯誤位點(diǎn)。這也是首個(gè)非人靈長類完整參考基因組，為深入理解復(fù)雜基因組區(qū)域提供了重要材料。
為進(jìn)一步探明結(jié)構(gòu)變異是如何在演化中固定下來的，團(tuán)隊(duì)以最為復(fù)雜的大腦為對象進(jìn)行了探索。結(jié)果顯示，在靈長類腦演化過程中，相關(guān)結(jié)構(gòu)變異可能影響了超過400個(gè)基因在不同腦細(xì)胞類群中的表達(dá)差異，FOLH1基因是其中之一。
“我們發(fā)現(xiàn)，在人類與獼猴屬的演化過程中，人類的FOLH1基因由于重復(fù)事件而導(dǎo)致了染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而改變了該基因的細(xì)胞類群表達(dá)模式。同時(shí)，由于調(diào)控區(qū)關(guān)鍵片段的丟失，與獼猴FOLH1直系同源的FOLH1B在腦內(nèi)無法表達(dá)而‘假基因化’?！睆埵例堈f道。
當(dāng)把演化的時(shí)間范圍縮小，觀察基因組結(jié)構(gòu)變化如何影響同屬內(nèi)物種的變化時(shí)，同樣得到了有趣的發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴與恒河猴中鑒定得到了240 Mbp的物種間復(fù)雜結(jié)構(gòu)差異區(qū)域以及16.76 Mbp的遺傳分化區(qū)域，這些區(qū)域從不同維度引起了兩個(gè)物種在表型上的差異。
“學(xué)校的思源一號超算平臺也給了我們很大幫助，其并行運(yùn)算的能力大幅提升了基因組組裝和數(shù)據(jù)分析的效率?！睆埵例堈f道，“我們實(shí)驗(yàn)室一直提倡開放科學(xué)，所以我們研究中的原始數(shù)據(jù)、基因組組裝相關(guān)的數(shù)據(jù)集和分析集都已經(jīng)開源了，以便其他科研工作人員更好的對這個(gè)物種進(jìn)行研究。”
日益完整的“拼圖”
“在生物制品藥物研發(fā)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，食蟹猴作為臨床前研究中不可替代的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物，其戰(zhàn)略價(jià)值日益凸顯。其完整基因組的成功組裝為這一核心非人靈長類動物模型提供了一份高精度的‘分子說明書’，不僅為構(gòu)建更精準(zhǔn)的人類疾病動物模型奠定了分子基礎(chǔ)，更為藥物研發(fā)提供了可靠的基因組參考框架?！睂O強(qiáng)指出，這項(xiàng)進(jìn)展將顯著提升藥物安全性和有效性的評估精度，從而提高臨床前研究成功率，并有望縮短藥物研發(fā)周期，為行業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響。
“在符合國家生物安全及遺傳資源管理政策框架下，我們公開了實(shí)驗(yàn)中所有相關(guān)的數(shù)據(jù)和技術(shù)，希望更多人可以使用這套遺傳資源?！泵珌嗭w補(bǔ)充道，“這項(xiàng)研究也得到了國內(nèi)外多個(gè)靈長類聯(lián)盟的數(shù)據(jù)支持以及技術(shù)分析方面的協(xié)助。事實(shí)上，研究本身也是國際合作團(tuán)隊(duì)的一個(gè)部分，我們負(fù)責(zé)獼猴屬物種的完整基因組，美國的聯(lián)盟負(fù)責(zé)大猿，我們之間也會共享數(shù)據(jù)?！?span style="display:none">0np即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
日益豐富的數(shù)據(jù)資源，不斷豐富著人們對于人類演化以及疾病發(fā)生的理解。對于非人靈長類，目前已經(jīng)發(fā)布的T2T基因組涵蓋了黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、蘇門答臘猩猩、婆羅洲猩猩、合趾猿和食蟹猴，包括毛亞飛、孫強(qiáng)在內(nèi)的國內(nèi)外科學(xué)家，正在持續(xù)填補(bǔ)著“演化醫(yī)學(xué)”這一大“拼圖”。
獼猴屬完整基因組的解析，只是毛亞飛和孫強(qiáng)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作的起點(diǎn)?！拔覀兘⒘朔浅：玫拈L期合作機(jī)制，除了項(xiàng)目組之間的溝通，兩個(gè)課題組也會每月開一次線下會議，分享各自的進(jìn)展，再圍繞相關(guān)科學(xué)問題進(jìn)行交流?！泵珌嗭w表示，“在此過程中，學(xué)科之間的界限被打破，觀點(diǎn)的碰撞下也萌生出很多新的靈感。”
他們已著手開始下一步的研究，一方面是向臨床診療擴(kuò)展，通過持續(xù)提高“拼圖”技巧，分析更多靈長類T2T基因組，進(jìn)一步探明復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異相關(guān)疾病的機(jī)理；另一方面是聚焦科學(xué)問題，充分利用已有數(shù)據(jù)，結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)揭示復(fù)雜結(jié)構(gòu)基因調(diào)控的生物學(xué)意義。
“我們也一直在思考，如何把自己的研究方向同實(shí)現(xiàn)國家戰(zhàn)略需求與全球科技前沿進(jìn)行對接，從演化中挖掘更多與人們生命健康息息相關(guān)的問題?！泵珌嗭w表示。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08596-w
本文鏈接：http://www.enbeike.cn/news-8-2804-0.html解答“人為什么是人”，中國學(xué)者往前邁出一步
聲明：本網(wǎng)頁內(nèi)容由互聯(lián)網(wǎng)博主自發(fā)貢獻(xiàn)，不代表本站觀點(diǎn)，本站不承擔(dān)任何法律責(zé)任。天上不會到餡餅，請大家謹(jǐn)防詐騙！若有侵權(quán)等問題請及時(shí)與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除處理。
上一篇：視覺導(dǎo)航領(lǐng)域?qū)W者占涵宇已回國加盟南京航空航天大學(xué)
下一篇：娃娃木匠學(xué)技能
點(diǎn)擊右上角
微信好友
朋友圈
點(diǎn)擊瀏覽器下方“
”分享微信好友Safari瀏覽器請點(diǎn)擊“
”按鈕
點(diǎn)擊右上角
QQ
點(diǎn)擊瀏覽器下方“”分享QQ好友Safari瀏覽器請點(diǎn)擊“”按鈕
