21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者季媛媛 上海報道
繼去年該藥物在單藥“頭對頭”擊敗默沙東“K藥”后，PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗在傳捷報。
4月23日，康方生物（9926.HK）宣布，全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（商品名：依達(dá)方?，PD-1/VEGF雙抗）聯(lián)合化療對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sq-NSCLC）的注冊性III期臨床研究（AK112-306/HARMONi-6），由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的期中分析顯示強(qiáng)陽性結(jié)果：達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)，且研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益和重大臨床獲益。
財(cái)報數(shù)據(jù)顯示，2024年，替雷利珠單抗的銷售額為44.67億元，同比增長17.4%，其銷售額的增長主要得益于新適應(yīng)癥納入醫(yī)保所帶來的新增患者需求以及藥品進(jìn)院數(shù)量的增加。而高盛在一份研報中大膽預(yù)測：依沃西單抗2041年的峰值銷售額約可達(dá)530億美元。
針對此次披露的臨床研究結(jié)果，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，康方生物依沃西單抗的連續(xù)臨床突破驗(yàn)證了PD-1/VEGF雙抗的機(jī)制優(yōu)勢：通過同時抑制免疫逃逸和腫瘤血管生成，其療效顯著超越單抗藥物。另外，從市場前景看，PD-1/VEGF雙抗適應(yīng)癥覆蓋肺癌、消化道癌等高發(fā)瘤種，潛在患者基數(shù)龐大，市場潛力可觀。
“雙抗已進(jìn)入爆發(fā)期，這將是未來5-10年最具潛力的生物藥賽道?！鄙鲜龇治鰩熤赋?。
依沃西是康方生物自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙抗。2024年5月，依沃西獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于EGFR-TKI治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC，成為全球首個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”協(xié)同抗腫瘤機(jī)制的雙特異性抗體新藥。同年11月，依沃西及該適應(yīng)癥被納入2024年國家醫(yī)保目錄。
要想在全球市場上競爭，對國產(chǎn)創(chuàng)新藥而言，開展頭對頭試驗(yàn)是最好的方式，來驗(yàn)證這是一款更好的產(chǎn)品。所謂“頭對頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗(yàn)條件下開展的臨床試驗(yàn)，可視為兩種藥物的“直接單挑”。
2024年9月8日，康方生物就公布了依沃西單藥對比帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究（HARMONi-2/AK112-303）的研究數(shù)據(jù)。
研究顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于帕博利珠單抗單藥顯著延長了患者無進(jìn)展生存期（PFS），顯著降低患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險。亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達(dá)、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。
談及雙抗藥物市場潛力，也有藥企高管對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道指出，雙抗藥物及其靶點(diǎn)的考量，需具體視其類型及所針對的腫瘤靶點(diǎn)而定。若針對兩個腫瘤靶點(diǎn)，相較于單抗聯(lián)用，雙抗藥物在協(xié)同效應(yīng)上可能存在不確定性，即存在約一半的概率未能展現(xiàn)顯著的協(xié)同效果。尤其是當(dāng)一種抗體結(jié)合一個細(xì)胞，而另一種抗體則結(jié)合另一細(xì)胞時，其協(xié)同效應(yīng)可能微乎其微。
“然而，在免疫相關(guān)靶點(diǎn)的情境下，如PD-1xCTLA-4或VEGFxPD-1等組合，我則持肯定態(tài)度?！痹摳吖芘e例道，此類雙抗藥物已通過與K藥的頭對頭對比試驗(yàn)，展現(xiàn)出優(yōu)于K藥的臨床數(shù)據(jù)，這一成果是確鑿無疑的。這一優(yōu)勢可歸因于VEGFxPD-1雙抗的獨(dú)特機(jī)制：VEGF不僅作為促進(jìn)腫瘤血管生成的細(xì)胞因子，還具備免疫抑制功能，能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的生成。
該高管進(jìn)一步指出，相較于K藥單純阻斷PD-1信號以激活T細(xì)胞的功能，VEGFxPD-1雙抗則展現(xiàn)出三重作用：一是抑制腫瘤血管形成，直接促使腫瘤體積縮小并軟化；二是通過阻斷VEGF信號，減少Treg細(xì)胞的生成，從而削弱免疫抑制；三是借助PD-1抗體激活T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。這一綜合性的作用機(jī)制，使得VEGFxPD-1雙抗相較于單藥更具優(yōu)勢，其療效提升也就不難理解了。
此次，AK112-306/HARMONi-6（CTR20231272）研究結(jié)果顯示，相較替雷利珠聯(lián)合化療，依沃西聯(lián)合化療可以顯著延長全人群患者的PFS，在納入高達(dá)63%的中央型鱗癌患者的情況下，依沃西療法的安全性與對照組相似。這表明，依沃西療法突破了貝伐珠單抗無法應(yīng)用鱗狀非小細(xì)胞肺癌的瓶頸，再次提升了NSCLC免疫治療的臨床獲益，為晚期鱗癌患者帶來了免疫聯(lián)合抗血管協(xié)同抗腫瘤的全新更優(yōu)選擇。
“兩次‘頭對頭’臨床研究結(jié)果證明PD-1/VEGF靶點(diǎn)因適應(yīng)癥廣泛、聯(lián)用潛力大，有望成為‘下一代藥王’候選，推動雙抗藥物市場規(guī)模擴(kuò)容?！鼻笆龇治鰩熤赋?。
弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年雙抗行業(yè)市場規(guī)模25億美元，2024-2030年行業(yè)增速預(yù)計(jì)29.3%。雙抗行業(yè)的增速高于單抗。在中國市場，預(yù)計(jì)2030年中國的雙抗市場達(dá)到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場規(guī)模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。
另據(jù)西南證券預(yù)測，隨著未來雙抗技術(shù)平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計(jì)我國雙抗市場規(guī)模也將高速擴(kuò)張，將由2021年的約5000萬美元增長到2030年的108億美元，2022至2030年復(fù)合增長率高達(dá)81.7%。
創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力不斷得到國際認(rèn)可，也推動了較多的創(chuàng)新藥開始挑戰(zhàn)原研藥的市場地位。
PD-1單抗曾引領(lǐng)腫瘤免疫治療革命，但市場增速已顯疲態(tài)。2023年全球PD-(L)1市場規(guī)模達(dá)395.5億美元，預(yù)計(jì)2030年增至641億美元，年復(fù)合增長率降至7%。核心藥物專利到期（如K藥2028年）、同質(zhì)化競爭加劇，迫使企業(yè)尋求差異化突破。雙抗憑借機(jī)制創(chuàng)新，成為頭部藥企“后PD-1時代”的戰(zhàn)略重心。
單從雙抗賽道來看，也推動了該板塊正從“技術(shù)驗(yàn)證期”邁入“商業(yè)化兌現(xiàn)期”，中國創(chuàng)新藥企從“跟隨者”向“規(guī)則制定者”轉(zhuǎn)變。
雙抗賽道已成中外藥企布局重點(diǎn)。今年4月18日，橙帆醫(yī)藥（ VelaVigo）宣布，其與美國Ollin Biosciences公司就自主研發(fā)的首創(chuàng)（FIC）雙特異性抗體藥物VBS-102達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
VBS102 為 IGF - 1R/TSHR 雙特異性抗體藥物，通過同時靶向 IGF - 1R 和 TSHR，有效阻斷這兩個信號通路及其潛在的相互作用，有望為甲狀腺眼病（TED）患者提供一種新的治療選擇。根據(jù)協(xié)議，Ollin 公司將獲得該藥物在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，橙帆醫(yī)藥保留大中華區(qū)權(quán)益。本次交易總金額最高可達(dá) 4.4 億美元（約32億人民幣），包含首付款、開發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑付款，此外，橙帆醫(yī)藥將獲得授權(quán)區(qū)域銷售的分級特許權(quán)使用費(fèi)。
而在2024年，默沙東與同潤生物宣布，雙方就同潤生物旗下CD3xCD19雙抗CN201達(dá)成合作。根據(jù)協(xié)定，默沙東將通過子公司引進(jìn)CN201的全球權(quán)益。作為回報，同潤生物將獲得7億美元現(xiàn)金預(yù)付款，以及最高6億美元的里程碑付款，交易總額達(dá)13億美元，這也是中國Biotech出海交易中第二大首付款交易；BioNTech則以近10億美元收購普米斯，核心資產(chǎn)為PD-L1/VEGF雙抗PM8002?？捣缴镌缜芭cSummit Therapeutics達(dá)成50億美元合作，創(chuàng)下國產(chǎn)雙抗授權(quán)紀(jì)錄，彰顯國際資本對中國創(chuàng)新的認(rèn)可。
然而，唯有兼具臨床差異化、生產(chǎn)降本能力與全球化視野的企業(yè)，方能在這場千億競逐中勝出。
目前，國內(nèi)雙抗類藥物研究熱情高漲。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗在研項(xiàng)目達(dá)17個，3款進(jìn)入III期臨床，除康方生物外，榮昌生物RC148、普米斯PM8002等進(jìn)展迅速。然而，靶點(diǎn)扎堆（如CD3、PD-1/VEGF）可能引發(fā)新一輪同質(zhì)化競爭。
為此，不少企業(yè)正探索三抗、雙抗ADC等更復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADC已進(jìn)入III期臨床，試圖建立技術(shù)壁壘。
前述分析師指出，雙抗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，表達(dá)量低、純化難度大，導(dǎo)致成本高于單抗。
龍沙集團(tuán)數(shù)據(jù)也顯示，雙抗生產(chǎn)需定制化解決方案，且分析檢測成本增加30%以上。此外，高價雙抗進(jìn)入醫(yī)保面臨降價壓力。
“康方生物依沃西的連續(xù)臨床成功，標(biāo)志著中國雙抗研發(fā)已躋身全球第一梯隊(duì)。隨著跨國藥企重金押注、國內(nèi)創(chuàng)新藥企加速突圍，腫瘤治療正從‘單抗時代’邁向‘雙抗時代’。然而，在這場千億市場的競逐中，唯有兼具臨床價值、生產(chǎn)實(shí)力與商業(yè)化策略才能取勝?！痹摲治鰩煆?qiáng)調(diào)。
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