21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 韓利明 上海報道
從傳統(tǒng)小分子到小分子靶向藥物，再逐步拓展至大分子、細(xì)胞療法與mRNA療法，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的每一次研發(fā)突破都在為臨床診療拓寬路徑。其中，mRNA技術(shù)在新冠疫情期間通過疫苗研發(fā)迅速完成商業(yè)化驗證，Moderna、BioNTech和CureVac借此成長為全球mRNA巨頭。然而，隨著疫情影響消退，mRNA行業(yè)也步入轉(zhuǎn)型關(guān)鍵期。
在技術(shù)應(yīng)用層面，麥高證券研報指出，mRNA腫瘤疫苗有望成為一種適用于泛癌種、具備高可及性、能夠?qū)崿F(xiàn)現(xiàn)貨化與個性化兼具的新型腫瘤免疫療法。通過廣泛的聯(lián)合應(yīng)用，以輔助療法作為切入點，該疫苗有望逐步釋放出數(shù)百億美金的市場潛力。
在企業(yè)戰(zhàn)略布局上，特別是進入2025年，行業(yè)巨頭動作頻頻。其中，BioNTech通過戰(zhàn)略收購布局ADC、PD(L)1/VEGF雙抗等熱門腫瘤管線之余，更是在今年 6月斥資12.5億美元收購CureVac，強化其在研mRNA癌癥免疫療法的全鏈條能力。而全力押注mRNA技術(shù)的Moderna，也呈現(xiàn)出喜憂參半的發(fā)展態(tài)勢。
與此同時，大洋彼岸的中國正處于創(chuàng)新藥物爆發(fā)期，mRNA賽道呈現(xiàn)出冰火兩重天的格局。既有明星藥企黯然退場，也有企業(yè)穩(wěn)扎穩(wěn)打推進布局。在全球mRNA技術(shù)變革浪潮下，中國mRNA產(chǎn)業(yè)究竟發(fā)展到了何種階段？又將去往何處？
RNA藥物，通過調(diào)節(jié)核酸，實現(xiàn)對其翻譯生成的蛋白質(zhì)數(shù)量與功能的調(diào)控，進而改變病理進程，達(dá)到治療或預(yù)防疾病的目的。在遺傳學(xué)中心法則里，RNA起著承上啟下的關(guān)鍵作用。從理論層面來看，對RNA進行調(diào)控一方面或可規(guī)避基因組改變帶來的風(fēng)險，另一方面也能改善蛋白調(diào)節(jié)中常見的成藥性欠佳及耐藥等問題。
由此可見RNA是一類頗為理想的藥物作用靶點。RNA家族成員眾多，包含mRNA（信使核糖核酸）、tRNA（轉(zhuǎn)運核糖核酸）、siRNA（小干擾核糖核酸）、miRNA（微小核糖核酸）等不同分類，其中基于mRNA的療法因在新冠疫情期間被制作成預(yù)防性疫苗而被大眾熟知。
有業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道解釋，“mRNA疫苗以病原體抗原蛋白對應(yīng)的mRNA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機體特異性免疫反應(yīng)的疫苗。與傳統(tǒng)的滅活疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA疫苗具備五大優(yōu)勢，分別是安全性高、研發(fā)周期短、規(guī)?；a(chǎn)效率高、免疫原性強與生產(chǎn)成本更低?！?span style="display:none">CCo即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
也正是基于這些優(yōu)勢，使mRNA疫苗在應(yīng)對新發(fā)傳染病和大規(guī)模疫情時，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。麥高證券統(tǒng)計銷售數(shù)據(jù)顯示，2021年到2024年，Pfizer/BioNTech的mRNA新冠疫苗累計銷售911億美金，Moderna的mRNA新冠疫苗累計銷售459億美金，均成為現(xiàn)象級的重磅產(chǎn)品。
“由于此前并未有大量mRNA療法以及LNP（脂質(zhì)納米粒）在人體內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)，因此業(yè)界對mRNA疫苗的安全性仍有質(zhì)疑。而在數(shù)十億劑接種匯總的真實世界數(shù)據(jù)顯示，兩款mRNA疫苗的不良反應(yīng)總體可控?！丙湼咦C券顯示。
隨著技術(shù)發(fā)展，mRNA的應(yīng)用邊界正不斷拓展。上述業(yè)內(nèi)人士觀察指出，“預(yù)防性疫苗之外，目前mRNA技術(shù)被應(yīng)用于治療性疫苗、腫瘤免疫、蛋白替代療法、再生醫(yī)學(xué)、細(xì)胞療法、代謝、心腦血管疾病等領(lǐng)域。其中，腫瘤免疫在mRNA的應(yīng)用是繼疫苗之外第二多的應(yīng)用領(lǐng)域。”
今年 2 月《Nature》刊發(fā)的BioNTech研究也顯示，針對1-3期胰腺癌患者，術(shù)后采用 PD-L1、化療聯(lián)合mRNA個體化腫瘤疫苗治療后，應(yīng)答患者的手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險較無應(yīng)答者降低86%，3.2年隨訪時75%未復(fù)發(fā)，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療成果。
對此，云頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶向21世紀(jì)經(jīng)濟報道解釋，傳統(tǒng)免疫療法（如PD-1/PD-L1抑制劑）僅能阻斷腫瘤逃逸信號，無法形成免疫記憶，多數(shù)患者在2年左右容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而mRNA疫苗的核心機制在于通過編碼抗原的mRNA序列，刺激抗原呈遞細(xì)胞（APC），激活CD8或CD4的T細(xì)胞，不僅直接攻擊腫瘤細(xì)胞，更能產(chǎn)生特異性免疫記憶，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時迅速啟動二次防御。
“更重要的是，mRNA技術(shù)將藥物研發(fā)從‘篩選化合物/抗體’的傳統(tǒng)模式，革新為‘編碼核酸序列’的信息設(shè)計模式。正如馬斯克比喻，mRNA如同一段程序，編碼mRNA的序列可以產(chǎn)生不同的蛋白，生成這些蛋白就可以成為治療自身疾病的藥物?！绷_永慶認(rèn)為，這一變革不僅重塑癌癥治療格局，更開啟“藥物即信息”的全新時代，未來或為更多難治性疾病提供“編程式”解決方案。
盡管mRNA技術(shù)的前景被寄予厚望，但據(jù)公開資料不完全統(tǒng)計，目前，預(yù)防性mRNA疫苗除新冠疫苗外，僅有Moderna的mRESVIA?（mRNA-1345）獲批上市；在治療性疫苗方面，Moderna披露其首個mRNA腫瘤疫苗V940預(yù)計2027年上市。
其中，mRESVIA?于2024年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于保護60歲及以上的成年人免受RSV（呼吸道合胞病毒）感染引起的下呼吸道疾病的侵害。但當(dāng)年第四季度，該款產(chǎn)品僅實現(xiàn)1500萬美元收入，遠(yuǎn)低于市場預(yù)期的2300萬美元。值得一提的是，該款產(chǎn)品在今年6月擴大適應(yīng)證至18-59 歲之間。
財務(wù)數(shù)據(jù)顯示，新冠疫苗仍是Moderna的收入支柱，但已呈顯著下滑態(tài)勢。2024年第四季度，新冠疫苗收入約9億美元，同比銳減66%；全年營收32.36億美元，同比下降53%，凈虧損高達(dá)36億美元。公司預(yù)計2025年總收入將在15億-25億美元區(qū)間，同比降幅或達(dá)33%。業(yè)績承壓之下，Moderna計劃裁減數(shù)字團隊約50人。
BioNTech同樣面臨業(yè)績壓力。2022年至2024年間，BioNTech年度總收入從173.11億歐元逐年下滑至38.19億歐元、27.51億歐元；利潤也由盈轉(zhuǎn)虧，從94.34億歐元降至9.3億歐元，2024年更陷入6.65億歐元的虧損。
該公司將2024年收入下滑歸因于COVID-19疫苗市場需求萎縮，以及合作伙伴輝瑞公司的減記壓縮了毛利空間。而進入2025年第一季度，公司收入僅2億歐元，凈虧損卻高達(dá)4億歐元，期末賬上貨幣資金縮減至159億歐元。
業(yè)績下滑的背景下，BioNTech也在調(diào)整研發(fā)策略。BioNTech在2025年一季報中也指出，“將持續(xù)推進腫瘤管線的研發(fā)，并重點聚焦下一代免疫調(diào)節(jié)劑候選藥物BNT327與mRNA癌癥免疫療法兩大項目。”其首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Ugur Sahin博士預(yù)計2025年將是數(shù)據(jù)豐富的一年，并計劃在2026 年推出首款腫瘤藥物。
兩大巨頭在業(yè)績承壓下的戰(zhàn)略調(diào)整，折射出mRNA行業(yè)從“疫情紅利期”向“技術(shù)深水區(qū)”轉(zhuǎn)型的陣痛。腫瘤治療被視為mRNA技術(shù)的第二增長曲線，其前景雖被寄予厚望，但何時能兌現(xiàn)商業(yè)價值，仍是懸在行業(yè)頭頂?shù)膯柼枴?span style="display:none">CCo即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
在全球mRNA巨頭持續(xù)調(diào)整戰(zhàn)略的背景下，中國本土mRNA企業(yè)也呈現(xiàn)出鮮明的分化態(tài)勢。
曾作為國內(nèi)mRNA疫苗領(lǐng)域明星企業(yè)的斯微生物，自2023年便陷入資金鏈緊張困境，此后更是為緩解運營壓力，而不得不關(guān)停工廠。今年 5 月，上海市破產(chǎn)管理人協(xié)會發(fā)布的破產(chǎn)清算案意向投資人預(yù)招募公告，或為其發(fā)展畫上句點。
與斯微生物的退場形成對比的是，部分本土企業(yè)正加速在mRNA領(lǐng)域的布局，并在今年持續(xù)獲得突破。今年2月，我國立康生命科技團隊自主研發(fā)的腫瘤新生抗原mRNA疫苗LK101注射液成功獲得美國FDA的臨床試驗申請批準(zhǔn)。據(jù)悉，這是我國首個在FDA獲批的腫瘤新生抗原mRNA疫苗產(chǎn)品，標(biāo)志著我國在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新實力得到國際認(rèn)可。
5月，艾博生物也宣布其自主研發(fā)的同時覆蓋多種KRAS突變的新型mRNA腫瘤疫苗正式獲得美國FDA臨床試驗申請（IND）批準(zhǔn)，適用于攜帶KRAS5種常見突變中任意突變的實體瘤患者。
6月30日，云頂新耀也在官微發(fā)文展示其自主研發(fā)的AI+mRNA技術(shù)平臺的最新進展，以及基于該平臺開發(fā)的腫瘤及自身免疫疾病領(lǐng)域核心管線。文章顯示，云頂新耀已構(gòu)建國際領(lǐng)先的、完全整合且本地化的AI+mRNA平臺，并在此基礎(chǔ)上多路徑推進mRNA腫瘤藥物研發(fā)，包括通用型現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14、個性化腫瘤治療性疫苗EVM16，以及自體生成CAR-T項目。
然而，本土mRNA企業(yè)能否在激烈的市場競爭中脫穎而出仍充滿變數(shù)。在BD（商務(wù)拓展）交易成為創(chuàng)新藥企重要融資渠道的當(dāng)下，中國mRNA技術(shù)能否通過商務(wù)合作實現(xiàn)快速變現(xiàn)備受關(guān)注。
在羅永慶看來，當(dāng)前全球BD熱潮反映兩大趨勢，一是跨國藥企對中國創(chuàng)新價值的認(rèn)可已從“早期技術(shù)授權(quán)”升級為“平臺級合作”；二是中國創(chuàng)新藥在效率、成本與差異化上的綜合優(yōu)勢已形成競爭力。
“但需明確，每家企業(yè)的BD目標(biāo)不同。我們不盲目追逐交易熱度，而是憑借自有現(xiàn)金流支撐長期開發(fā)，等待技術(shù)價值兌現(xiàn)的最優(yōu)窗口?！绷_永慶補充。
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