21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是關(guān)系國計民生和國家安全的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。當(dāng)前，行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展正面臨基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時期，臨床研究體系與原始創(chuàng)新之間的協(xié)同機制尚需完善，成果轉(zhuǎn)化路徑亦有待進一步拓寬。作為驅(qū)動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級的核心動力，臨床試驗在資源整合與效能釋放方面仍有較大的提升空間。
1747年5月20日，蘇格蘭海軍軍醫(yī)詹姆斯·林德開啟了現(xiàn)代臨床試驗的先河的著名的“壞血病臨床試驗”，為紀(jì)念這一歷史性的時刻，將5月20日這一天定為“國際臨床試驗日”。值此之際，如何將前沿創(chuàng)新深度融入臨床試驗體系、構(gòu)建高效轉(zhuǎn)化路徑以實現(xiàn)臨床研究成果向全產(chǎn)業(yè)鏈的價值轉(zhuǎn)化，成為業(yè)界廣泛關(guān)注的核心命題。通過開展高質(zhì)量的臨床試驗，切實提升臨床研究質(zhì)量與轉(zhuǎn)化效率，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，這將是推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的必由之路。
上海市藥品監(jiān)督管理局黨組成員、二級巡視員張清在臨床試驗質(zhì)量控制與行業(yè)發(fā)展研討會上指出，臨床試驗作為連接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的橋梁，是企業(yè)研究成果驗證、轉(zhuǎn)化上市的核心步驟，也是醫(yī)院提升臨床研究能力、實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的重要引擎。在科技創(chuàng)新驅(qū)動健康中國建設(shè)的大背景下，如何以更高標(biāo)準(zhǔn)、更嚴(yán)要求、更實舉措為臨床試驗賦能，是業(yè)界共同的責(zé)任與使命。
“上海臨床資源豐富，臨床試驗機構(gòu)質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進和臨床試驗水平的不斷提升對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展起到了極大的促進和推動作用。”張清說。
根據(jù)NMPA歷年藥品審評報告，NMPA受理的1類新藥IND品種數(shù)量自2017年以來逐年上升，2023年達到1241個，同比增長31.7%，創(chuàng)下近5年新高。
作為新藥研發(fā)的必經(jīng)之路，臨床試驗屬于高度復(fù)雜的過程，包含數(shù)據(jù)采集、中心篩選、啟動、患者招募、試驗監(jiān)查、臨床數(shù)據(jù)報告遞交及存檔等一系列環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)之間需要高度協(xié)同，同時每個節(jié)點也都面臨嚴(yán)苛的監(jiān)管要求。
自2017年以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥各期臨床試驗穩(wěn)步上升（除2020年的Ⅰ期臨床數(shù)量略微下降），2022年略微放緩，但2023年又顯著回升，其中Ⅰ期臨床占比始終接近或超過50%。具體而言，2018—2020年，我國新藥臨床試驗數(shù)量為2,758條，其中化藥占比約60%，抗體類藥物研發(fā)已有探索。2021—2023年，我國新藥臨床試驗數(shù)量為5,216條，增長近一倍。其中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的臨床試驗數(shù)量占比顯著增長，從1.8%躍升至4.9%，而雙特異性抗體的臨床試驗數(shù)量占比也同樣大幅提升，從1.5%增至4.6%。另外，以基因療法、溶瘤病毒、核酸藥物、細(xì)胞治療為代表的創(chuàng)新療法占比也在提高。
另據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2017—2021年我國藥企注冊性臨床快速提升，受經(jīng)濟回落、行業(yè)周期、資本收緊等影響，2022年總量有所下降，然而，2023年呈現(xiàn)顯著恢復(fù)態(tài)勢，全年注冊臨床試驗數(shù)量達到270個，已超越美國同期的222個。
臨床試驗作為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，不僅是新藥新療法從實驗室走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵橋梁，更是確?；颊甙踩?、推動醫(yī)學(xué)進步的基石。近年來，上海市政府相繼發(fā)布了多項政策意見，例如《生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全鏈條發(fā)展若干意見》《臨床試驗質(zhì)量的實施方案》，均強調(diào)了加強臨床研究體系和能力建設(shè)的重要性。
張清介紹，去年開始，上海作為全國唯二兩個省份參與了創(chuàng)新藥臨床試驗改革試點，將創(chuàng)新藥臨床試驗審評審批時限由 60 日壓縮至 30 日，為加速創(chuàng)新藥上市進程起到了積極作用。
根據(jù)官方披露的數(shù)據(jù)，過去的2024年，上海共有7款I(lǐng)類新藥、15款三類醫(yī)療器械獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，創(chuàng)新藥和創(chuàng)新醫(yī)療器械數(shù)量在全國處于領(lǐng)先地位。
“近年來，新技術(shù)、新方法應(yīng)用加速，創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)迭代持續(xù)提速，多中心臨床試驗規(guī)模越來越大、臨床試驗設(shè)計的復(fù)雜程度越來越高，這都對臨床試驗質(zhì)量控制的規(guī)范性、精準(zhǔn)性、高效性提出了更高要求。尤其隨著我國加入ICH，藥品監(jiān)管國際化進程加速，我們必須清醒地認(rèn)識到：質(zhì)量是臨床試驗的生命線，只有筑牢質(zhì)控防線，才能確保數(shù)據(jù)真實可靠、受試者權(quán)益充分保障、研究結(jié)果經(jīng)得起科學(xué)和歷史的檢驗?！睆埱逭f。
“我們始終將臨床試驗質(zhì)量監(jiān)管作為重中之重，以提升臨床試驗質(zhì)量、助力創(chuàng)新藥械研發(fā)上市為目標(biāo)，持續(xù)完善制度體系、強化全鏈條監(jiān)管、深化信息化賦能，推動全市臨床試驗機構(gòu)實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展?！睆埱逖a充道，后續(xù)，將繼續(xù)以科學(xué)監(jiān)管筑牢質(zhì)量防線，以技術(shù)創(chuàng)新優(yōu)化服務(wù)效能，以多方協(xié)同構(gòu)建共治格局，為臨床試驗的高質(zhì)量發(fā)展提供堅實保障。
臨床試驗是連接實驗室與市場的重要橋梁，既是確保產(chǎn)品安全有效的科學(xué)驗證環(huán)節(jié)，也是守護患者生命健康的關(guān)鍵通道，因此，各方在推動中國臨床試驗的發(fā)展中，必須遵循國際規(guī)范，著力提升質(zhì)量控制效能。
對此，上海市藥理學(xué)會藥物臨床試驗專委會主任委員李雪寧建議，首先，搭建全流程質(zhì)控體系，推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。醫(yī)療機構(gòu)、申辦方及CRO、SMO企業(yè)等臨床試驗參與主體，以GCP為基石，共同搭建貫穿臨床試驗全生命周期的動態(tài)質(zhì)量管理體系。從試驗設(shè)計、受試者招募，在每一個環(huán)節(jié)建立嚴(yán)格的質(zhì)量把控機制，確保試驗數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、可溯源，共同持續(xù)推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
其次，共建臨床試驗協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，加快創(chuàng)新藥械臨床試驗速度。加強跨地區(qū)、跨機構(gòu)合作，共建臨床試驗協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。各參與方積極共享資源與經(jīng)驗，在試驗流程管理、數(shù)據(jù)共享等多方面探索高效協(xié)作，提高試驗效率，共同為我國創(chuàng)新藥械提供高效優(yōu)質(zhì)的臨床驗證通道。
此外，探索新興技術(shù)應(yīng)用，深化臨床試驗數(shù)智化進程。加強人工智能等新興技術(shù)在臨床試驗各環(huán)節(jié)的探索和應(yīng)用。積極利用新方法、新工具，在確保試驗質(zhì)量和水平的基礎(chǔ)上，持續(xù)提高工作效率與質(zhì)量，進一步提高我國臨床試驗行業(yè)的數(shù)智化水平。
隨著全球數(shù)字化技術(shù)及硬件設(shè)備能力的快速迭代，智能手機、平板電腦等新型技術(shù)得以廣泛普及，電子臨床結(jié)局評估（eCOA）系統(tǒng)以及傳感器等數(shù)字化解決方案也隨之應(yīng)運而生。數(shù)據(jù)顯示，近年來有近80%的研究運用eCOA，可穿戴傳感設(shè)備也被不少研究納入應(yīng)用。臨床試驗正邁向更高的數(shù)智化和自動化。
此外，臨床試驗數(shù)字化程度不斷加深，伴隨著的是新型數(shù)據(jù)源的持續(xù)拓展及臨床試驗數(shù)據(jù)量的指數(shù)級攀升。這也為人工智能（AI）及機器學(xué)習(xí)技術(shù)的井噴式發(fā)展提供了堅實的基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代中期，隨著數(shù)字化技術(shù)的高速發(fā)展，為應(yīng)對紙質(zhì)資料導(dǎo)致的試驗效率低下、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不足的挑戰(zhàn)，臨床試驗數(shù)字化的序章由此開啟。隨著臨床試驗日益復(fù)雜化、精準(zhǔn)化，AI技術(shù)憑借其基于歷史數(shù)據(jù)的能力，在患者招募、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)管理以及運營優(yōu)化等多方面提供全方位輔助，進而重塑生命科學(xué)的研發(fā)效率、運行模式與成本結(jié)構(gòu)。
此前，中國藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院院長、同濟大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院終身教授李進在公開會議上也表示，在生物醫(yī)藥不斷發(fā)展的過程中，借助數(shù)字化手段推動臨床試驗智能化成為趨勢，也只有這樣才能解決醫(yī)生工作負(fù)荷太大的問題。
“數(shù)字化是歷史的必然?，F(xiàn)如今，人工智能在全球范圍很多行業(yè)里已經(jīng)是如火如荼地開展。以我們中心的臨床研究為例，目前正有上百項研究如火如荼地進行，這給醫(yī)生帶來了極大的工作壓力。借助人工智能，我們期望能在減輕醫(yī)生負(fù)擔(dān)的同時，確保研究任務(wù)的順利完成?！崩钸M說，將來人工智能會取代80%以上的醫(yī)生工作。
在確?；颊甙踩那疤嵯?，如何保證臨床試驗的“量質(zhì)并舉”，更好地運用數(shù)據(jù)提高藥物研發(fā)質(zhì)量，成為當(dāng)下眾多藥物研發(fā)機構(gòu)普遍關(guān)心的問題。
自2025年1月起，ICH E6（R3）的實施顯著地重塑了臨床試驗的設(shè)計與執(zhí)行流程，對行業(yè)質(zhì)量體系產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。該指導(dǎo)原則中提及了針對新種類藥物和技術(shù)應(yīng)用時應(yīng)考慮的若干原則。
上海藥品審評核查中心藥理臨床核查部李剛指出，目前，藥物臨床試驗現(xiàn)場核查在進行現(xiàn)場檢查時需特別關(guān)注那些可能影響研究品種有效性和安全性的環(huán)節(jié)與數(shù)據(jù)。
核查工作的基本原則是驗證現(xiàn)場資料的真實性、完整性與規(guī)范性，以及受試者的保護情況。核查要求依據(jù)法規(guī)明確，主要考察研究者職責(zé)的履行情況，包括受試者保護、執(zhí)行方案、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告等方面。簡而言之，即比對申請人提交的注冊申報材料與現(xiàn)場觀察到的情況。有效性評估涉及多個方面，如研究人群、用藥準(zhǔn)確性、合并用藥、數(shù)據(jù)獲取與分析等，但核心在于必須嚴(yán)格按照試驗方案進行記錄和報告，并確保數(shù)據(jù)處理的規(guī)范性。安全性影響因素，如不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的報告，可能存在漏報、誤判或誤報的情況，特別是合并用藥可能導(dǎo)致藥物暴露量增加時的漏報問題，以及試驗方案修訂是否經(jīng)過倫理委員會嚴(yán)格審查等，這些都是關(guān)乎安全性和受試者權(quán)益的重要關(guān)注點。
以CAR-T而言，常規(guī)關(guān)注點同樣適用，且需特別關(guān)注其療效和安全性。例如，關(guān)于篩選入組，必須保存支持性的證明材料。需仔細(xì)核查既往病理學(xué)診斷的復(fù)印件、一線和二線治療的證明文件，以及影像學(xué)證據(jù)，確保疾病確實未緩解或復(fù)發(fā)，同時，實驗室檢查結(jié)果也必須嚴(yán)格符合方案規(guī)定；其次，采集環(huán)節(jié)也要求使用比色卡對采集物進行比色，這是質(zhì)量控制的重要步驟。但在記錄中未見比色過程的相關(guān)記錄，這可能影響采集物的質(zhì)量；再者，細(xì)胞制備環(huán)節(jié)在體外進行，需運送到符合條件的廠房。GMP檢查員將重點關(guān)注相關(guān)記錄，并核查檢驗放行記錄，因其與臨床過程密切相關(guān)。
此外，在臨床試驗邁入一個數(shù)智化的時代的過程中，也可能面臨很多方案的更改，亟需關(guān)注。例如，在做數(shù)據(jù)核查時，包括如跨病例報告表（Case Report Form）的邏輯核查，不是簡單地判斷是否超常，而是通過一系列數(shù)據(jù)核查，及時地捕捉風(fēng)險，及時改正。
“在這個過程中，要盡所能把風(fēng)險降到最低，這更多涉及預(yù)防性質(zhì)的措施，以及必要的事后補救手段。”有藥企高管對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)是數(shù)據(jù)管理的核心入口，它通過各種電子設(shè)備和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)將數(shù)據(jù)實時傳輸至統(tǒng)一的平臺。該平臺不僅整合了所有臨床試驗數(shù)據(jù)，還支持與病人自報、電子臨床結(jié)局評估（eCOA）、電子知情同意（eConsent）等數(shù)智化解決方案的無縫對接，從而提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和處理效率。
得益于政策對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)扶持與推動，眾多企業(yè)對臨床試驗的重視程度顯著提升。這也要求各大機構(gòu)基于對參與臨床試驗的患者制定合理臨床試驗方案，借力數(shù)字化的手段，加速實現(xiàn)臨床試驗數(shù)字化轉(zhuǎn)型。
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