21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
全球GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）減肥藥市場正迎來新一輪格局重塑。
4月17日，禮來公布了3期臨床研究ACHIEVE-1的積極頂線結果，該研究評估了orforglipron對比安慰劑，在飲食控制和運動基礎上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
據(jù)了解，Orforglipron是首個成功完成3期試驗、對飲食或飲水不加以限制的口服小分子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。如果該藥物未來獲批，將成為該領域首個突破性口服藥物。
禮來在GLP-1賽道實現(xiàn)突破性進展之際，輝瑞卻因安全性問題終止了口服GLP-1藥物Danuglipron的研發(fā)，這也標志著其在該賽道的再次失利。這一進一退的背后，也折射出GLP-1市場的白熱化競爭與差異化布局的迫切性。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，GLP-1市場的競爭已進入“紅海中的藍?！彪A段。禮來的突破與輝瑞的退場，揭示了差異化布局的重要性：唯有在劑型、靶點、適應癥或安全性上找到獨特價值，才能在這場資本與技術的盛宴中分得一杯羹。
根據(jù)禮來方面披露的信息，Orforglipron是一種在研的、每日一次的口服小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽 – 1受體激動劑（GLP-1 RA）。該藥物可在全天任何時間服用，對飲食或飲水不加以限制。該藥物由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權至禮來制藥開發(fā)。
目前，禮來正在進行orforglipron用于治療型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一種體重相關合并癥的超重成人進行體重管理的3期研究。此外，禮來還在研究orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法。
Orforglipron的ACHIEVE 3期全球臨床開發(fā)項目已招募了超過6,000名2型糖尿病患者入組5項全球注冊試驗。
此次披露的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在ACHIEVE項目的第一項3期臨床試驗中，orforglipron達到了主要終點，即在40周時，經(jīng)orforglipron治療后糖化血紅蛋白（A1C）的降幅顯著優(yōu)于安慰劑組，A1C自8.0%的基線平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估計目標）。在關鍵次要終點，超過65%的患者接受最高劑量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美國糖尿病協(xié)會（ADA）定義的糖尿病閾值。
在另一個關鍵次要終點，接受orforglipron的患者在最高劑量下平均減重7.3kg（7.9%）。
值得注意的是，在體重關鍵次要終點中，12mg和36mg劑量組顯示出具有統(tǒng)計學意義的降低。具體而言，在體重降幅百分比方面，3mg組降低4.5%，12mg組降低5.8%，36mg組降低7.6%，安慰劑組降低1.7%；在體重降幅方面，3mg組降低4.2kg，12mg組降低5.2kg，36mg組降低7.2kg，安慰劑組降低1.5kg。
在安全性方面，ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整體安全性與GLP-1類藥物一致。最常見的不良反應是胃腸道反應，通常為輕至中度。未觀察到肝臟安全性信號。
基于此次臨床結果數(shù)據(jù)，禮來方面披露，預計今年年底前將發(fā)布ACHIEVE研究3期臨床試驗項目的更多結果，以及orforglipron用于體重管理的ATTAIN 研究3期臨床結果。預計將在今年年底前向全球監(jiān)管機構提交orforglipron用于體重管理的上市申請，預計于2026年提交其用于治療2型糖尿病的上市申請。
在禮來有效性、安全性均獲得較好反響的同時，輝瑞安全性問題致口服賽道折戟。4月14日，輝瑞宣布終止開發(fā)口服GLP-1激動劑Danuglipron（PF-06882961），該藥物此前正在研究用于慢性體重管理。這是輝瑞在GLP-1減重藥上的再次折戟。此前，輝瑞先后叫停了Danuglipron（每日2次）、Lotiglipron 兩項口服GLP-1制劑的研究。輝瑞公告顯示，Danuglipron（每日1次，NCT06567327和NCT06568731）的劑量優(yōu)化研究達到了關鍵的藥代動力學目標，并根據(jù)早期對Danuglipron（每日2次）的研究，證實了一種制劑和劑量有可能在Ⅲ期臨床測試中提供具有競爭力的療效和耐受性。
但是，Danuglipron（每日1次）未能克服安全性問題。據(jù)悉，根據(jù)迄今為止入組的1400多例受試者數(shù)據(jù)，他們服用Danuglipron（每日1次）后發(fā)生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過，其中一項劑量優(yōu)化研究中，1例無癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。
在審查了全部信息后，包括迄今為止Danuglipron的所有臨床數(shù)據(jù)以及監(jiān)管機構的最新意見，輝瑞決定終止開發(fā)該分子。
“輝瑞的失敗凸顯了口服小分子GLP-1研發(fā)的高風險。其Danuglipron因一例藥物誘導性肝損傷病例終止開發(fā)，此前另一款口服藥物Lotiglipron也因轉氨酶升高問題被叫停?！鼻笆龇治鰩熤赋?，輝瑞的退出為禮來、諾和諾德、阿斯利康等企業(yè)騰出競爭空間，但也警示行業(yè)：安全性是口服藥物商業(yè)化的重要門檻。
目前，禮來的Orforglipron是首個完成III期研究的口服小分子GLP-1藥物，其優(yōu)勢在于無需飲食限制、依從性高，且減重效果顯著。除了該藥物，禮來還布局了三靶點激動劑Retatrutide（減重24.2%）和長效劑型MariTide（每月一次給藥），試圖通過“多靶點+長效+口服”組合拳進一步擴大市場。
諾和諾德雖在口服劑型上稍顯滯后，但其核心產(chǎn)品司美格魯肽仍占據(jù)市場主導地位。諾和諾德公布的2024年財報數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為1203.42億丹麥克朗（174.66億美元），同比增長26%；口服司美格魯肽片Rybelsus銷售額為233.01億丹麥克朗（33.82億美元），同比增長26%；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy實現(xiàn)銷售額為582.06億丹麥克朗（84.48億美元），同比增長86%。
總體而言，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計收入達到了2018.49億丹麥克朗，折合292.96億美元，相較于2023年的1458.11億丹麥克朗（212.01億美元），實現(xiàn)了顯著增長。從國內數(shù)據(jù)觀察，諾和諾德公司全年業(yè)績實現(xiàn)了13%的同比增長，總額達到185.01億丹麥克朗（折合26.85億美元），其中用于治療糖尿病的GLP-1藥物的表現(xiàn)尤為亮眼，貢獻了72.48億丹麥克朗（折合10.52億美元），同比增長率高達19%。
為應對當前競爭，諾和諾德也宣布斥資超百億美元擴建產(chǎn)能，并探索司美格魯肽在心血管疾病等適應癥的擴展，試圖以“存量市場+新適應癥”維持增長。
在進口藥搶占先機，國產(chǎn)藥也蓄勢待發(fā)。國產(chǎn)GLP-1藥物中，當前盡管僅有仁會生物的貝那魯肽和華東醫(yī)藥的利拉魯肽獲批減重適應癥，但信達生物的瑪仕度肽（雙靶點）、恒瑞醫(yī)藥的HRS9531（雙靶點）等已進入III期臨床，預計2025-2026年密集上市。
不過，也有藥企高管對21世紀經(jīng)濟報道記者直言：就目前而言，所有已上市的藥物雖然能夠為市場帶來新鮮因素，但都很難對諾和諾德和禮來兩大巨頭構成顛覆性的威脅，這是由兩大巨頭長期經(jīng)營的市場局面和構建的技術壁壘所決定的。當下司美格魯肽和替爾泊肽最具競爭力的潛在對手主要為國產(chǎn)在研的多靶點藥物。
這也意味著，GLP-1賽道已從“單靶點注射劑”的單一競爭，演變?yōu)椤翱诜?多靶點+適應癥擴展”的多維戰(zhàn)爭。例如，信達生物的瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR雙靶點）減重效果優(yōu)于單靶點藥物，恒瑞醫(yī)藥則布局了口服小分子HRS-7535。此外，華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等企業(yè)探索三靶點藥物，試圖復制禮來Retatrutide的成功路徑。
此外，恒瑞醫(yī)藥以超60億美元授權三款GLP-1藥物海外權益，信達生物、先為達生物等也通過授權合作進入韓國等市場，借助海外渠道加速商業(yè)化，旨在擴大市場份額。
弗若斯特沙利文預測，2031年全球減肥藥市場規(guī)模將達371億美元，中國有望超378億元。
“對于國產(chǎn)GLP-1藥物而言，最大的優(yōu)勢往往在于性價比和對于本地市場的適應，然而，在性價比優(yōu)勢方面，隨著獲批藥品數(shù)量的逐漸上升， GLP-1藥物整體價格或將下降?！鄙鲜龈吖苤赋?，屆時性價比優(yōu)勢將被削弱，除藥物療效、依從性等臨床方面外，在品牌形象和營銷渠道等商業(yè)化角度諾和諾德和禮來兩大巨頭具有較高的護城河，國產(chǎn)廠商依然面對著較為嚴峻的挑戰(zhàn)。
從PD-1的市場發(fā)展歷史中可以看出當某個靶點的藥物爆火后，無數(shù)藥企蜂擁而至，開啟快速跟隨模式。作為當前的熱點方向，GLP-1藥物已然受到來自國內外生物制藥企業(yè)的重點關注和投入，最終的結果可能將從創(chuàng)新戰(zhàn)變成成本戰(zhàn)。
作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明確的量化指標，因此最終可能會出現(xiàn)療效、性價比、依從性等方面最具優(yōu)勢的幾家企業(yè)脫穎而出，成為市場的主導者。但對大多數(shù)企業(yè)來說，這種同質化競爭可能帶來一定的壓力，甚至有可能經(jīng)歷生存考驗。然而，從產(chǎn)品生命周期的角度而言，這種競爭又是一種必然，對科技創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈的完善都有所幫助，最終傳到消費者身上使患者受益。
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