21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
全球GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）減肥藥市場(chǎng)正迎來(lái)新一輪格局重塑。
4月17日，禮來(lái)公布了3期臨床研究ACHIEVE-1的積極頂線結(jié)果，該研究評(píng)估了orforglipron對(duì)比安慰劑，在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
據(jù)了解，Orforglipron是首個(gè)成功完成3期試驗(yàn)、對(duì)飲食或飲水不加以限制的口服小分子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。如果該藥物未來(lái)獲批，將成為該領(lǐng)域首個(gè)突破性口服藥物。
禮來(lái)在GLP-1賽道實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展之際，輝瑞卻因安全性問(wèn)題終止了口服GLP-1藥物Danuglipron的研發(fā)，這也標(biāo)志著其在該賽道的再次失利。這一進(jìn)一退的背后，也折射出GLP-1市場(chǎng)的白熱化競(jìng)爭(zhēng)與差異化布局的迫切性。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，GLP-1市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入“紅海中的藍(lán)海”階段。禮來(lái)的突破與輝瑞的退場(chǎng)，揭示了差異化布局的重要性：唯有在劑型、靶點(diǎn)、適應(yīng)癥或安全性上找到獨(dú)特價(jià)值，才能在這場(chǎng)資本與技術(shù)的盛宴中分得一杯羹。
根據(jù)禮來(lái)方面披露的信息，Orforglipron是一種在研的、每日一次的口服小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽 – 1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）。該藥物可在全天任何時(shí)間服用，對(duì)飲食或飲水不加以限制。該藥物由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)至禮來(lái)制藥開(kāi)發(fā)。
目前，禮來(lái)正在進(jìn)行orforglipron用于治療型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的超重成人進(jìn)行體重管理的3期研究。此外，禮來(lái)還在研究orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法。
Orforglipron的ACHIEVE 3期全球臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目已招募了超過(guò)6,000名2型糖尿病患者入組5項(xiàng)全球注冊(cè)試驗(yàn)。
此次披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在ACHIEVE項(xiàng)目的第一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，orforglipron達(dá)到了主要終點(diǎn)，即在40周時(shí)，經(jīng)orforglipron治療后糖化血紅蛋白（A1C）的降幅顯著優(yōu)于安慰劑組，A1C自8.0%的基線平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估計(jì)目標(biāo)）。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)，超過(guò)65%的患者接受最高劑量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）定義的糖尿病閾值。
在另一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，接受orforglipron的患者在最高劑量下平均減重7.3kg（7.9%）。
值得注意的是，在體重關(guān)鍵次要終點(diǎn)中，12mg和36mg劑量組顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。具體而言，在體重降幅百分比方面，3mg組降低4.5%，12mg組降低5.8%，36mg組降低7.6%，安慰劑組降低1.7%；在體重降幅方面，3mg組降低4.2kg，12mg組降低5.2kg，36mg組降低7.2kg，安慰劑組降低1.5kg。
在安全性方面，ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整體安全性與GLP-1類藥物一致。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，通常為輕至中度。未觀察到肝臟安全性信號(hào)。
基于此次臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，禮來(lái)方面披露，預(yù)計(jì)今年年底前將發(fā)布ACHIEVE研究3期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的更多結(jié)果，以及orforglipron用于體重管理的ATTAIN 研究3期臨床結(jié)果。預(yù)計(jì)將在今年年底前向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron用于體重管理的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)于2026年提交其用于治療2型糖尿病的上市申請(qǐng)。
在禮來(lái)有效性、安全性均獲得較好反響的同時(shí)，輝瑞安全性問(wèn)題致口服賽道折戟。4月14日，輝瑞宣布終止開(kāi)發(fā)口服GLP-1激動(dòng)劑Danuglipron（PF-06882961），該藥物此前正在研究用于慢性體重管理。這是輝瑞在GLP-1減重藥上的再次折戟。此前，輝瑞先后叫停了Danuglipron（每日2次）、Lotiglipron 兩項(xiàng)口服GLP-1制劑的研究。輝瑞公告顯示，Danuglipron（每日1次，NCT06567327和NCT06568731）的劑量?jī)?yōu)化研究達(dá)到了關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，并根據(jù)早期對(duì)Danuglipron（每日2次）的研究，證實(shí)了一種制劑和劑量有可能在Ⅲ期臨床測(cè)試中提供具有競(jìng)爭(zhēng)力的療效和耐受性。
但是，Danuglipron（每日1次）未能克服安全性問(wèn)題。據(jù)悉，根據(jù)迄今為止入組的1400多例受試者數(shù)據(jù)，他們服用Danuglipron（每日1次）后發(fā)生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過(guò)，其中一項(xiàng)劑量?jī)?yōu)化研究中，1例無(wú)癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導(dǎo)性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。
在審查了全部信息后，包括迄今為止Danuglipron的所有臨床數(shù)據(jù)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最新意見(jiàn)，輝瑞決定終止開(kāi)發(fā)該分子。
“輝瑞的失敗凸顯了口服小分子GLP-1研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。其Danuglipron因一例藥物誘導(dǎo)性肝損傷病例終止開(kāi)發(fā)，此前另一款口服藥物L(fēng)otiglipron也因轉(zhuǎn)氨酶升高問(wèn)題被叫停?！鼻笆龇治鰩熤赋?，輝瑞的退出為禮來(lái)、諾和諾德、阿斯利康等企業(yè)騰出競(jìng)爭(zhēng)空間，但也警示行業(yè)：安全性是口服藥物商業(yè)化的重要門檻。
目前，禮來(lái)的Orforglipron是首個(gè)完成III期研究的口服小分子GLP-1藥物，其優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需飲食限制、依從性高，且減重效果顯著。除了該藥物，禮來(lái)還布局了三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide（減重24.2%）和長(zhǎng)效劑型MariTide（每月一次給藥），試圖通過(guò)“多靶點(diǎn)+長(zhǎng)效+口服”組合拳進(jìn)一步擴(kuò)大市場(chǎng)。
諾和諾德雖在口服劑型上稍顯滯后，但其核心產(chǎn)品司美格魯肽仍占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。諾和諾德公布的2024年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為1203.42億丹麥克朗（174.66億美元），同比增長(zhǎng)26%；口服司美格魯肽片Rybelsus銷售額為233.01億丹麥克朗（33.82億美元），同比增長(zhǎng)26%；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy實(shí)現(xiàn)銷售額為582.06億丹麥克朗（84.48億美元），同比增長(zhǎng)86%。
總體而言，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計(jì)收入達(dá)到了2018.49億丹麥克朗，折合292.96億美元，相較于2023年的1458.11億丹麥克朗（212.01億美元），實(shí)現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)。從國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)觀察，諾和諾德公司全年業(yè)績(jī)實(shí)現(xiàn)了13%的同比增長(zhǎng)，總額達(dá)到185.01億丹麥克朗（折合26.85億美元），其中用于治療糖尿病的GLP-1藥物的表現(xiàn)尤為亮眼，貢獻(xiàn)了72.48億丹麥克朗（折合10.52億美元），同比增長(zhǎng)率高達(dá)19%。
為應(yīng)對(duì)當(dāng)前競(jìng)爭(zhēng)，諾和諾德也宣布斥資超百億美元擴(kuò)建產(chǎn)能，并探索司美格魯肽在心血管疾病等適應(yīng)癥的擴(kuò)展，試圖以“存量市場(chǎng)+新適應(yīng)癥”維持增長(zhǎng)。
在進(jìn)口藥搶占先機(jī)，國(guó)產(chǎn)藥也蓄勢(shì)待發(fā)。國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物中，當(dāng)前盡管僅有仁會(huì)生物的貝那魯肽和華東醫(yī)藥的利拉魯肽獲批減重適應(yīng)癥，但信達(dá)生物的瑪仕度肽（雙靶點(diǎn)）、恒瑞醫(yī)藥的HRS9531（雙靶點(diǎn)）等已進(jìn)入III期臨床，預(yù)計(jì)2025-2026年密集上市。
不過(guò)，也有藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者直言：就目前而言，所有已上市的藥物雖然能夠?yàn)槭袌?chǎng)帶來(lái)新鮮因素，但都很難對(duì)諾和諾德和禮來(lái)兩大巨頭構(gòu)成顛覆性的威脅，這是由兩大巨頭長(zhǎng)期經(jīng)營(yíng)的市場(chǎng)局面和構(gòu)建的技術(shù)壁壘所決定的。當(dāng)下司美格魯肽和替爾泊肽最具競(jìng)爭(zhēng)力的潛在對(duì)手主要為國(guó)產(chǎn)在研的多靶點(diǎn)藥物。
這也意味著，GLP-1賽道已從“單靶點(diǎn)注射劑”的單一競(jìng)爭(zhēng)，演變?yōu)椤翱诜?多靶點(diǎn)+適應(yīng)癥擴(kuò)展”的多維戰(zhàn)爭(zhēng)。例如，信達(dá)生物的瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)）減重效果優(yōu)于單靶點(diǎn)藥物，恒瑞醫(yī)藥則布局了口服小分子HRS-7535。此外，華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等企業(yè)探索三靶點(diǎn)藥物，試圖復(fù)制禮來(lái)Retatrutide的成功路徑。
此外，恒瑞醫(yī)藥以超60億美元授權(quán)三款GLP-1藥物海外權(quán)益，信達(dá)生物、先為達(dá)生物等也通過(guò)授權(quán)合作進(jìn)入韓國(guó)等市場(chǎng)，借助海外渠道加速商業(yè)化，旨在擴(kuò)大市場(chǎng)份額。
弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2031年全球減肥藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)371億美元，中國(guó)有望超378億元。
“對(duì)于國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物而言，最大的優(yōu)勢(shì)往往在于性價(jià)比和對(duì)于本地市場(chǎng)的適應(yīng)，然而，在性價(jià)比優(yōu)勢(shì)方面，隨著獲批藥品數(shù)量的逐漸上升， GLP-1藥物整體價(jià)格或?qū)⑾陆??！鄙鲜龈吖苤赋?，屆時(shí)性價(jià)比優(yōu)勢(shì)將被削弱，除藥物療效、依從性等臨床方面外，在品牌形象和營(yíng)銷渠道等商業(yè)化角度諾和諾德和禮來(lái)兩大巨頭具有較高的護(hù)城河，國(guó)產(chǎn)廠商依然面對(duì)著較為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
從PD-1的市場(chǎng)發(fā)展歷史中可以看出當(dāng)某個(gè)靶點(diǎn)的藥物爆火后，無(wú)數(shù)藥企蜂擁而至，開(kāi)啟快速跟隨模式。作為當(dāng)前的熱點(diǎn)方向，GLP-1藥物已然受到來(lái)自國(guó)內(nèi)外生物制藥企業(yè)的重點(diǎn)關(guān)注和投入，最終的結(jié)果可能將從創(chuàng)新戰(zhàn)變成成本戰(zhàn)。
作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明確的量化指標(biāo)，因此最終可能會(huì)出現(xiàn)療效、性價(jià)比、依從性等方面最具優(yōu)勢(shì)的幾家企業(yè)脫穎而出，成為市場(chǎng)的主導(dǎo)者。但對(duì)大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這種同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)可能帶來(lái)一定的壓力，甚至有可能經(jīng)歷生存考驗(yàn)。然而，從產(chǎn)品生命周期的角度而言，這種競(jìng)爭(zhēng)又是一種必然，對(duì)科技創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈的完善都有所幫助，最終傳到消費(fèi)者身上使患者受益。
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