7月25日，中山大學腫瘤防治中心教授曾木圣、副研究員孫聰團隊與中山大學醫(yī)學院副教授張華團隊合作，首次發(fā)現橋粒芯膠黏蛋白2（DSC2）可以介導EB病毒（EBV）感染非人源細胞系，為后續(xù)構建感染EBV動物模型提供了重要理論基礎和關鍵靶點。相關成果在線發(fā)表于《自然-微生物學》（Nature Microbiology）。
EBV屬于人類皰疹病毒γ亞科，與多種疾病相關，包括傳染性單核細胞增多癥、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關性胃癌、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。人類B細胞和上皮細胞是EBV的主要宿主細胞。EBV入侵宿主細胞機制非常復雜，需要多個病毒包膜糖蛋白與不同宿主因子協(xié)同作用決定其宿主嗜性。
DSC2利用EphA2介導EBV感染上皮細胞機制。研究團隊供圖
曾木圣團隊長期致力于闡釋EBV入侵宿主細胞機制，在國際上率先報道了多個EBV感染上皮細胞關鍵受體，包括促進病毒黏附的NMHC-IIA、介導病毒內化的NRP1及觸發(fā)病毒-宿主膜融合的Ephrin受體酪氨酸激酶A2（EphA2）。近期，曾木圣團隊在《自然》報道了EBV感染B細胞和上皮細胞的通用受體R9AP，突破了傳統(tǒng)EBV感染機制的理論認知。
然而，人類是EBV的唯一自然宿主，EBV無法感染非人源細胞尤其是上皮細胞，阻礙了EBV感染及疾病動物模型（尤其是鼻咽癌）構建。但是，目前尚不清楚是否存在介導EBV感染非人源細胞決定性宿主受體，挖掘這一關鍵宿主受體將直接決定能夠構建出天然EBV上皮細胞感染動物模型。
圍繞這一關鍵問題，研究團隊在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，首先在倉鼠上皮細胞CHO-K1中共表達既往發(fā)現的人NMHC-IIA、NRP1和EphA2等上皮細胞EBV受體，然而，無論是單一轉染還是協(xié)同轉染均無法介導EBV感染，表明已知受體并不決定EBV的上皮細胞感染宿主，介導宿主限制性的EBV上皮細胞受體仍有待挖掘。
為篩選介導EBV入侵上皮細胞的關鍵宿主因子，團隊運用人類全基因組CRISPR敲除文庫和siRNA文庫在EBV易感上皮細胞系HEK293中篩選促病毒感染的宿主因子，發(fā)現DSC2是EBV感染上皮細胞的潛在宿主因子。在鼻咽和胃上皮細胞系中敲除DSC2后，EBV感染率顯著降低；而回補DSC2表達后，感染能力得以恢復。更為重要的是，在不同倉鼠細胞系中表達人DSC2，均可使其獲得對EBV的易感性。通過免疫共沉淀和表面等離子共振技術實驗發(fā)現DSC2通過其胞外域（尤其是preEC-EC2區(qū)域）直接結合EBV糖蛋白gH/gL。
團隊進一步利用AlphaFold3模型預測了DSC2-EBV gH/gL互作位點，突變上述互作位點氨基酸顯著抑制二者互作和EBV感染。值得注意的是，課題組還發(fā)現在EPHA2敲除的上皮細胞中，DSC2可顯著恢復EBV感染與融合能力。
該研究首次發(fā)現了EBV感染上皮細胞的宿主決定性受體DSC2，揭示了DSC2作為重要上游受體協(xié)同EphA2完成EBV上皮細胞感染的機制。同時，研究團隊建立了倉鼠EBV易感細胞系CHO-DSC2等一系列鼠源易感細胞株，為后續(xù)構建高效EBV上皮細胞感染動物模型及相應的感染后上皮細胞惡性腫瘤模型奠定了堅實基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02067-8
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