文｜《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者 刁雯蕙
2024年2月10日，大年初一，當(dāng)大家都沉浸在春節(jié)的喜悅之中時(shí)，深圳大學(xué)博士生馮婷婷卻犯了愁。導(dǎo)師告訴她，Nature編輯部發(fā)來(lái)郵件，審稿人認(rèn)為他們的研究所使用的技術(shù)手段還不夠先進(jìn)。這意味著，團(tuán)隊(duì)過(guò)去近三年的實(shí)驗(yàn)工作，有超過(guò)70%需要推倒重來(lái)。
不僅如此，審稿人要求使用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)是馮婷婷此前從未接觸過(guò)的?！爱?dāng)時(shí)滿(mǎn)腦子想的都是怎么學(xué)習(xí)新技術(shù)、多久能完成實(shí)驗(yàn)，唯獨(dú)沒(méi)想過(guò)放棄?！瘪T婷婷在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪(fǎng)時(shí)回憶道。
馮婷婷
歷時(shí)五年的艱辛探索，這項(xiàng)研究在近日發(fā)表于Nature雜志。在這項(xiàng)研究中，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授朱衛(wèi)國(guó)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。這是馮婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表成果。
打開(kāi)癌細(xì)胞修復(fù)的“鎖扣”
2020年底，還在讀碩士二年級(jí)的馮婷婷加入這項(xiàng)研究中。當(dāng)時(shí)，導(dǎo)師朱衛(wèi)國(guó)正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攻關(guān)腫瘤細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。
在一次質(zhì)譜分析中，他們發(fā)現(xiàn)了一種普遍存在卻被多數(shù)人忽視的現(xiàn)象——當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時(shí)，在維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用的連接組蛋白H1上發(fā)生了脫酰胺的修飾。
這個(gè)過(guò)程中，哪個(gè)酶催化了這種修飾？發(fā)生的機(jī)制是怎樣的？朱衛(wèi)國(guó)敏銳地察覺(jué)到這些問(wèn)題，于是帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了長(zhǎng)達(dá)四五年的研究。
在這項(xiàng)研究中，他們?cè)?1個(gè)潛在的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶中篩選出了CTPS1。他們發(fā)現(xiàn)，敲除CTPS1基因，能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發(fā)生脫酰胺修飾的現(xiàn)象消失，這使得癌細(xì)胞無(wú)法高效修復(fù)損傷的DNA?！叭绻堰B接組蛋白比喻成維持基因穩(wěn)定性的鎖扣，CTPS1就像是開(kāi)鎖的‘手’。如果沒(méi)有開(kāi)鎖的工具，那么H1就不會(huì)受到影響，從而使得癌細(xì)胞失去修復(fù)損傷DNA的能力?！瘪T婷婷說(shuō)道。
當(dāng)前，癌癥治療的主要瓶頸在于癌細(xì)胞對(duì)靶向藥物的耐藥性和放療的抵抗性。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而，如果某些腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白高表達(dá)，其在放療過(guò)程中，就會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)受損的DNA進(jìn)行快速修復(fù)，這就會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)放療出現(xiàn)耐受。這也是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸問(wèn)題。
尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子是關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題。朱衛(wèi)國(guó)團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)提供了一種關(guān)于連接組蛋白H1調(diào)節(jié)染色質(zhì)和DNA修復(fù)的新機(jī)制，為潛在的腫瘤治療策略帶來(lái)新見(jiàn)解。
“整個(gè)研究過(guò)程就像一場(chǎng)闖關(guān)游戲，每一個(gè)階段都會(huì)有不同的難題在等著我們，一步一步揭開(kāi)科學(xué)的真相?！瘪T婷婷回憶道，得出關(guān)鍵結(jié)論后，研究團(tuán)隊(duì)立刻開(kāi)始著手給Nature投稿。
70%的實(shí)驗(yàn)推倒重來(lái)
2024年2月，當(dāng)收到Nature的第一輪審稿意見(jiàn)時(shí)，朱衛(wèi)國(guó)把參與課題的成員都叫到辦公室。大家對(duì)著幾張A4紙仔仔細(xì)細(xì)地閱讀著，氣氛有些凝重。短短幾頁(yè)的審稿意見(jiàn)，把研究團(tuán)隊(duì)過(guò)去將近3年的研究工作拆成了散落的積木。
“大概有將近70%的實(shí)驗(yàn)工作要重新做，當(dāng)時(shí)我的第一感覺(jué)就是‘蒙了’?！闭撐墓餐谝蛔髡唏T婷婷回憶道。此前研究團(tuán)隊(duì)的大部分精力都集中在科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究結(jié)論，從而忽略了實(shí)驗(yàn)技術(shù)的更新，而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認(rèn)為，針對(duì)研究團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的，傳統(tǒng)的基因敲除技術(shù)存在局限性，它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能，無(wú)法完整地支撐研究結(jié)論。
對(duì)其他人而言，朱衛(wèi)國(guó)顯得很鎮(zhèn)定——沒(méi)有明確拒稿，說(shuō)明研究結(jié)論得到了審稿人的認(rèn)可。他迅速組織團(tuán)隊(duì)梳理工作。團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的CTPS1蛋白酶有兩個(gè)功能：一個(gè)是脫酰胺的功能，在連接組蛋白H1促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放和DNA損傷修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用；同時(shí)，CTPS1蛋白酶也會(huì)參與代謝。
研究團(tuán)隊(duì)原來(lái)的方法是直接把CTPS1蛋白敲除，但這會(huì)影響其代謝產(chǎn)物的生成。如果運(yùn)用基因編輯技術(shù)的話(huà)，則既可以讓CTPS1蛋白快速降解，又不會(huì)影響其代謝的功能，以便進(jìn)一步研究它對(duì)DNA損傷修復(fù)的影響。
為了重新構(gòu)建實(shí)驗(yàn)體系，擅長(zhǎng)基因編輯技術(shù)的張羽加入該研究，在技術(shù)上給予指導(dǎo)意見(jiàn)。他們幾乎從零開(kāi)始，日夜攻堅(jiān)，最終成功完成了實(shí)驗(yàn)。
“那段時(shí)間，我感覺(jué)自己的科研能力和實(shí)驗(yàn)方法的積累都有了‘質(zhì)的飛躍’。”馮婷婷說(shuō)。研究團(tuán)隊(duì)用了大半年的時(shí)間，重新開(kāi)始構(gòu)建了實(shí)驗(yàn)體系和細(xì)胞譜系，對(duì)論文整體進(jìn)行了修訂和更新，提交的補(bǔ)充材料達(dá)69頁(yè)。
馮婷婷
大膽假設(shè)，小心求證
2025年1月，研究團(tuán)隊(duì)第二次投稿后不到兩個(gè)月的時(shí)間，Nature編輯部再次返回了審稿意見(jiàn)。這一次，審稿人要求他們?cè)谝粋€(gè)月內(nèi)將論文和補(bǔ)充材料修改成期刊論文的格式，并要求提交原始數(shù)據(jù)。
“雖然時(shí)間緊、任務(wù)重，但和上一次焦慮的心態(tài)不一樣，我們感覺(jué)距離目標(biāo)又近了些。那時(shí)恰逢春節(jié)，團(tuán)隊(duì)里很多人都沒(méi)有回家。除夕那晚，整層樓就我們實(shí)驗(yàn)室亮著燈?！瘪T婷婷笑著說(shuō)。
到了最后的提交階段，馮婷婷與團(tuán)隊(duì)成員幾乎連續(xù)60小時(shí)待在實(shí)驗(yàn)室里。深圳大學(xué)的助理教授、論文共同第一作者田媛負(fù)責(zé)整體論文的修改，馮婷婷負(fù)責(zé)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)和整理結(jié)果，張俊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)檢校，就連本來(lái)在忙自己課題的師妹也加入團(tuán)隊(duì)的奮戰(zhàn)中?！袄Я司驮谧郎吓繒?huì)兒，醒來(lái)繼續(xù)戰(zhàn)斗。”馮婷婷回憶道。
當(dāng)他們收到Nature正式接收的郵件時(shí)，第一反應(yīng)竟是不敢相信?！爸钡剿凶髡叨即_認(rèn)收到郵件，我們才敢真正確信?！?span style="display:none">E6d即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
朱衛(wèi)國(guó)團(tuán)隊(duì)
這是馮婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表研究。回顧過(guò)去五年來(lái)的研究歷程，馮婷婷感觸最深的便是導(dǎo)師和她說(shuō)的“大膽假設(shè)，小心求證”。“這句話(huà)對(duì)我的影響特別深，科學(xué)本身就是一個(gè)提出假設(shè)，再反復(fù)求證的過(guò)程。尤其到了后期，我們幾乎每個(gè)實(shí)驗(yàn)都會(huì)重復(fù)幾次才能下結(jié)論，確保數(shù)據(jù)沒(méi)有出錯(cuò)?！?span style="display:none">E6d即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
今年9月，馮婷婷即將進(jìn)入博士第四年的學(xué)習(xí)，繼續(xù)深入探索連接組蛋白H1的新調(diào)控機(jī)制?！拔也粫?huì)過(guò)早規(guī)劃遙遠(yuǎn)的未來(lái)，那樣容易徒增焦慮。眼前的目標(biāo)，就是全力以赴把這個(gè)課題做好、做完。”
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
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