2025年1月24日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院/張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊副教授課題組在Cell上發(fā)表題為“Rational multienzyme architecture design with iMARS”的論文，揭示多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了50多年以來(lái)多酶組裝無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的難題，實(shí)現(xiàn)人工多酶復(fù)合體序列到功能的理性設(shè)計(jì)。
生物催化在細(xì)胞代謝和生物制造中扮演著至關(guān)重要的角色，多酶級(jí)聯(lián)催化被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域。自然界中，多酶復(fù)合體的空間結(jié)構(gòu)通常被精細(xì)調(diào)控以控制催化反應(yīng)速率。受自然啟發(fā)，研究人員通過(guò)融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來(lái)構(gòu)建人工多酶復(fù)合體，從而提高級(jí)聯(lián)反應(yīng)的催化效率。然而，人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系困擾學(xué)界50多年，人工多酶組裝只能依賴于實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)，還沒(méi)有相應(yīng)的理性設(shè)計(jì)工具，限制了其應(yīng)用。
為了應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)高通量測(cè)試及空間結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)解析了人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系，初步破譯了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，發(fā)現(xiàn)融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關(guān)鍵因素?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了人工多酶復(fù)合體理性設(shè)計(jì)工具iMARS，內(nèi)置包含上千種不同性質(zhì)linker的數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)ParaFold進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，并基于分子對(duì)接和CAVER等工具進(jìn)行計(jì)算和DO Score打分篩選，實(shí)現(xiàn)從氨基酸序列到人工多酶復(fù)合體相對(duì)活性的快速預(yù)測(cè)。
研究團(tuán)隊(duì)在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成以及PET塑料的生物降解中探究了iMARS方法在不同應(yīng)用場(chǎng)景中的設(shè)計(jì)能力。其中，設(shè)計(jì)的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌白藜蘆醇的產(chǎn)量提升了45.1倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍(lán)藻中也進(jìn)行應(yīng)用，表明iMARS作為分子水平的設(shè)計(jì)工具可廣泛適用于不同宿主細(xì)胞。在PET塑料的體外生物降解實(shí)驗(yàn)中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀察到設(shè)計(jì)的融合酶對(duì)PET薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著。在麥角硫因合成的分批補(bǔ)料發(fā)酵過(guò)程中，包含優(yōu)化設(shè)計(jì)融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達(dá)到最高水平，展現(xiàn)了iMARS在生物制造工業(yè)化中的潛力。目前，iMARS可在線使用（http://www.imars-lumybio.com/），為研究人員快速設(shè)計(jì)多酶復(fù)合體提供了便利。
這項(xiàng)研究基于多種深度學(xué)習(xí)軟件開(kāi)發(fā)，體現(xiàn)了人工智能對(duì)于生物學(xué)的推動(dòng)作用。對(duì)于多酶復(fù)合體“創(chuàng)造、學(xué)習(xí)和設(shè)計(jì)”的過(guò)程也體現(xiàn)了合成生物學(xué)“造物致知、造物致用”的理念。該研究開(kāi)發(fā)的iMARS工具是首個(gè)人工多酶復(fù)合體的理性設(shè)計(jì)工具，標(biāo)志著多酶組裝從依賴實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)法邁向理性設(shè)計(jì)的新紀(jì)元，將推動(dòng)合成生物學(xué)和生物制造的快速發(fā)展，對(duì)醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域具有重要意義。
上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊副教授為論文通訊作者，上海交通大學(xué)博士生王嘉偉為該論文第一作者，上海交通大學(xué)為第一單位。上海交通大學(xué)教授趙一雷和上海光玥生物科技有限公司孟詩(shī)雨為本研究提供了重要支持。本論文研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和光玥生物的支持。
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