2025年1月24日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院/張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊副教授課題組在Cell上發(fā)表題為“Rational multienzyme architecture design with iMARS”的論文，揭示多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了50多年以來多酶組裝無標(biāo)準(zhǔn)的難題，實(shí)現(xiàn)人工多酶復(fù)合體序列到功能的理性設(shè)計(jì)。
生物催化在細(xì)胞代謝和生物制造中扮演著至關(guān)重要的角色，多酶級(jí)聯(lián)催化被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域。自然界中，多酶復(fù)合體的空間結(jié)構(gòu)通常被精細(xì)調(diào)控以控制催化反應(yīng)速率。受自然啟發(fā)，研究人員通過融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來構(gòu)建人工多酶復(fù)合體，從而提高級(jí)聯(lián)反應(yīng)的催化效率。然而，人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系困擾學(xué)界50多年，人工多酶組裝只能依賴于實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)，還沒有相應(yīng)的理性設(shè)計(jì)工具，限制了其應(yīng)用。
為了應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)通過高通量測試及空間結(jié)構(gòu)預(yù)測解析了人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系，初步破譯了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，發(fā)現(xiàn)融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關(guān)鍵因素。基于此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了人工多酶復(fù)合體理性設(shè)計(jì)工具iMARS，內(nèi)置包含上千種不同性質(zhì)linker的數(shù)據(jù)庫，通過ParaFold進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，并基于分子對(duì)接和CAVER等工具進(jìn)行計(jì)算和DO Score打分篩選，實(shí)現(xiàn)從氨基酸序列到人工多酶復(fù)合體相對(duì)活性的快速預(yù)測。
研究團(tuán)隊(duì)在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成以及PET塑料的生物降解中探究了iMARS方法在不同應(yīng)用場景中的設(shè)計(jì)能力。其中，設(shè)計(jì)的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌白藜蘆醇的產(chǎn)量提升了45.1倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍(lán)藻中也進(jìn)行應(yīng)用，表明iMARS作為分子水平的設(shè)計(jì)工具可廣泛適用于不同宿主細(xì)胞。在PET塑料的體外生物降解實(shí)驗(yàn)中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀察到設(shè)計(jì)的融合酶對(duì)PET薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著。在麥角硫因合成的分批補(bǔ)料發(fā)酵過程中，包含優(yōu)化設(shè)計(jì)融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達(dá)到最高水平，展現(xiàn)了iMARS在生物制造工業(yè)化中的潛力。目前，iMARS可在線使用（http://www.imars-lumybio.com/），為研究人員快速設(shè)計(jì)多酶復(fù)合體提供了便利。
這項(xiàng)研究基于多種深度學(xué)習(xí)軟件開發(fā)，體現(xiàn)了人工智能對(duì)于生物學(xué)的推動(dòng)作用。對(duì)于多酶復(fù)合體“創(chuàng)造、學(xué)習(xí)和設(shè)計(jì)”的過程也體現(xiàn)了合成生物學(xué)“造物致知、造物致用”的理念。該研究開發(fā)的iMARS工具是首個(gè)人工多酶復(fù)合體的理性設(shè)計(jì)工具，標(biāo)志著多酶組裝從依賴實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)法邁向理性設(shè)計(jì)的新紀(jì)元，將推動(dòng)合成生物學(xué)和生物制造的快速發(fā)展，對(duì)醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域具有重要意義。
上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊副教授為論文通訊作者，上海交通大學(xué)博士生王嘉偉為該論文第一作者，上海交通大學(xué)為第一單位。上海交通大學(xué)教授趙一雷和上海光玥生物科技有限公司孟詩雨為本研究提供了重要支持。本論文研究獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和光玥生物的支持。
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