由多重耐藥真菌病原體引發(fā)的傳染病正對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。20日，記者從中國(guó)藥科大學(xué)獲悉，該校聯(lián)合山東大學(xué)團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，或?yàn)椤胺烙蹦退幷婢≡w感染提供新“武器”。研究團(tuán)隊(duì)從微生物基因組中挖掘并生物合成具有全新作用機(jī)制的抗真菌化合物“Mandimycin”，對(duì)多種多重耐藥真菌病原體表現(xiàn)出強(qiáng)效廣譜的殺菌活性。相關(guān)研究成果刊發(fā)在《自然》上。
“當(dāng)前，全球每年約有170萬(wàn)人死于侵襲性真菌感染。而傳統(tǒng)抗真菌藥物因靶點(diǎn)單一、毒性且易誘導(dǎo)耐藥性，逐漸陷入治療瓶頸?！闭撐牡墓餐ㄓ嵶髡?、中國(guó)藥科大學(xué)教授王宗強(qiáng)介紹，基于這些挑戰(zhàn)，2024年，世界衛(wèi)生組織首次發(fā)布全球優(yōu)先真菌病原體清單，呼吁加快新型抗真菌藥物研發(fā)。
“通過(guò)基因組挖掘優(yōu)勢(shì)生物合成基因簇，有望突破基于活性篩選的傳統(tǒng)抗生素研發(fā)瓶頸，發(fā)現(xiàn)具有新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的抗耐藥分子?！蓖踝趶?qiáng)說(shuō)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略，重點(diǎn)關(guān)注多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素家族。該家族因其結(jié)構(gòu)多樣、抗真菌活性強(qiáng)、具有廣譜性，以及產(chǎn)生耐藥性的可能性低而被選中。
為此，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建起一個(gè)包含31.6萬(wàn)株微生物基因組的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)，收集170多萬(wàn)條生物合成基因簇序列信息，并利用生物信息技術(shù)鎖定了關(guān)鍵的生物合成基因簇。
通過(guò)復(fù)雜的生物合成過(guò)程，團(tuán)隊(duì)成功制備出抗真菌化合物“Mandimycin”。“研究表明，Mandimycin能夠靶向多種磷脂分子，導(dǎo)致重要離子外排，有效破壞真菌細(xì)胞膜?！蓖踝趶?qiáng)表示，這一新機(jī)制不僅能殺滅耐藥真菌，還顯著降低了傳統(tǒng)多烯類抗真菌藥物靶向甾醇所帶來(lái)的潛在副作用。
論文的第一作者、中國(guó)藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生鄧啟森介紹，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Mandimycin對(duì)幾乎所有真菌，均表現(xiàn)出顯著的殺菌活性。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在相同的殺菌條件下，Mandimycin的腎毒性和溶血性較低，同時(shí)其水溶性較高，這為克服傳統(tǒng)藥物的毒副作用開(kāi)辟了新路徑。
王宗強(qiáng)認(rèn)為，Mandimycin具有極大的開(kāi)發(fā)潛力，有望成為應(yīng)對(duì)臨床耐藥真菌感染的新一代抗生素。但其靶向磷脂的機(jī)制也可能帶來(lái)潛在的安全性問(wèn)題?！拔覀儗⒗^續(xù)探索其選擇性靶向機(jī)制，并全面評(píng)估其臨床安全性與有效性?！蓖踝趶?qiáng)說(shuō)。
（原標(biāo)題：我科研團(tuán)隊(duì)制備出耐藥真菌新型“克星” ）
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