■本報記者 楊晨
鳥類平均血糖濃度達18.4毫摩爾每升，而人類正常空腹血糖僅為3.9至6.1毫摩爾每升。早在1893年，德國醫(yī)學家奧斯卡·閔科夫斯基等人發(fā)現(xiàn)，鳥類血糖明顯高于其他脊椎動物，但學界始終未能闡明這種高血糖的分子機制。
近日，四川大學華西醫(yī)院教授鄧成等人，創(chuàng)新性提出鳥類GCGR（胰高血糖素受體）永動機分子模型，揭示了鳥類高血糖的生理適應機制。相關成果發(fā)表于《自然》。
鳥類特殊的“水龍頭”
在人體中，GCGR如同“開關”，負責讓肝臟釋放葡萄糖，是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán)。
通常情況下，人感到饑餓時，血糖會降低，胰高血糖素就會發(fā)出信號讓GCGR“打開”，促使血糖上升。如果血糖升高，胰島素則像“抽水泵”把多余糖抽回，使血糖下降。這樣一來，人體的血糖水平就被調(diào)控在一個相對穩(wěn)定的范圍。
這個以GCGR受體家族為核心的雙向調(diào)控機制在動物身上同樣適用，但不同物種因進化需求會產(chǎn)生適應性分化。
脊椎動物中，GCGR受體家族基因保持著較高的序列相似性和功能保守性。其血糖水平通過特定機制得到精細調(diào)控，維持穩(wěn)態(tài)，只是這一穩(wěn)態(tài)被鳥類打破了。
為探究鳥類血糖濃度較高的原因，鄧成研究了與血糖調(diào)控密切相關的GCGR，發(fā)現(xiàn)鳥類的GCGR具有組成型活性。
如果GCGR似“開關”，那組成型活性就是一種“打開的狀態(tài)”，組成型活性GCGR就如一個“一直出水的水龍頭”。就算沒有胰高血糖素進一步“擰開”，也會一直讓“水箱”一般的肝臟釋放大量葡萄糖。
而人類的GCGR幾乎沒有這種組成型活性，通常處于“關閉”狀態(tài)，待被胰高血糖素激活后才會“工作”。
為解釋這一發(fā)現(xiàn)，鄧成團隊從分子進化的角度出發(fā)，沿著脊椎動物進化樹對所有有基因組注釋的魚類、兩棲類、爬行類、鳥類和哺乳類動物的GCGR進行了大批量體外功能篩選。
“我們想從脊椎動物整個進化歷程上去表征GCGR有怎樣的變化，這也是該研究突出的意義之一。”團隊成員、博士生張暢告訴《中國科學報》，從結果看，非哺乳類脊椎動物的GCGR呈組成型活性，非胎盤類哺乳動物的GCGR呈弱組成型活性，而這一特征在胎盤類哺乳動物中完全消失。
但新的問題又出現(xiàn)了。從進化上看，比鳥類更早出現(xiàn)的非哺乳類脊椎動物，如魚類和兩棲類的GCGR呈組成型活性，為何它們卻不像鳥類一樣血糖高呢？
在對各類脊椎動物GCGR在肝臟中的表達進行檢測后，研究人員終于找到了原因。
肝臟中的組成型活性GCCR表達水平高，好比在“水箱”上安裝大量“打開的水龍頭”，“出水”速度快、效率高。而非組成型活性GCGR即使表達較高，仍然需要胰高血糖素或胰島素“擰開或關閉水龍頭”，精準調(diào)節(jié)哺乳動物血糖水平。
結果顯示，鳥類的GCGR在肝臟中具有高表達水平，胎盤類哺乳動物的肝臟GCGR水平也較高。相比之下，絕大多數(shù)非哺乳類脊椎動物肝臟中的GCGR表達較低。
可見，鳥類的“水龍頭”不僅不斷“出水”，量還很多，所以一般情況下血糖水平較高。這一系列研究完整解釋了鳥類為何血糖水平較高的原因。
飛行爆發(fā)的“能量池”
研究團隊基于鳥類GCGR的組成型活性特征，系統(tǒng)解析了其在糖、脂及能量代謝中的分子調(diào)控機制。同時，他們利用基因編輯技術，在斑馬魚、鬃獅蜥、豹紋守宮、雞、白腰文鳥、虎皮鸚鵡和小鼠等多種脊椎動物中，敲低或過表達組成型活性GCGR，證實高表達可提高血糖水平并調(diào)節(jié)糖脂代謝。
通過間接熱量測量法，團隊發(fā)現(xiàn)組成型活性GCGR能提高小鼠基礎代謝率，進一步支持了GCGR在能量代謝中的作用。此外，他們還開創(chuàng)性地對虎皮鸚鵡肝臟進行單細胞核RNA測序，并完成細胞注釋。經(jīng)跨物種單細胞數(shù)據(jù)比對，再次證實鳥類肝細胞中GCGR表達量最高。
依托實驗結果，鄧成團隊作了進一步思考。
“先前研究指出，雞往往只能短距離飛行，糖是支持其快速騰空的主要來源?！睆垥辰忉?，對于短期高強度活動，包括運動員起跑，身體里都會優(yōu)先調(diào)用糖原迅速供能。所以鳥類通過組成型活性GCGR維持的高血糖，為飛行爆發(fā)階段快速提供能量。
從生態(tài)學上看，耐力飛行過程中，鳥類依賴高能量密度的脂質。研究團隊大量的實驗數(shù)據(jù)恰好證實了鳥類肝臟中高表達的組成型活性GCGR會促進脂質代謝，即調(diào)用脂肪進行能量供應。
為適應高能耗的飛行過程，鳥類還提高了基礎代謝率。研究團隊判斷，這一生理變化與GCGR的組成型活性調(diào)控密切關聯(lián)。
由此，研究團隊提出假說：鳥類GCGR的高表達和組成性活性的結合，可能促進了其飛行適應進化。畢竟，脊椎動物中除了蜜袋鼯會短暫滑翔飛行外，只有鳥類具備較好的飛行能力，甚至是長途遷徙。同時，只有鳥類具備高表達水平的高組成型活性GCGR，且能對糖脂代謝以及能量代謝進行調(diào)控。
“當然這不是唯一決定因素，鳥類飛行進化是一個復雜的科學問題，仍需大量的研究?！睆垥痴f。
有意思的是，團隊通過家雞育種實驗發(fā)現(xiàn)在其Gcgr的啟動子區(qū)域存在一個點突變（eSNP），會導致基因轉錄水平下降，具有該點突變的雞表現(xiàn)出體重增加、血糖降低。這或許是經(jīng)過人類長期馴化、育種后的家雞飛行能力被抑制的遺傳因素之一。
此外，張暢提到，基于已有研究，從生理表象上看，鳥類似乎很少出現(xiàn)糖尿病病癥?！暗捎趯B類糖尿病研究較少，相關檢測機制并不完善，所以不能完全得出‘鳥類雖血糖高，卻少患糖尿病’的結論?！敝劣谑遣皇区B類GCGR促進的高代謝，讓其不易患糖尿病，更需進一步探究。
為血糖調(diào)節(jié)提供新視角
鄧成的研究工作一直圍繞著一個概念——達爾文醫(yī)學，即從生物進化規(guī)律角度解釋人類疾病成因和機制。
他舉例，國外學者曾在研究毒蜥蜴的過程中發(fā)現(xiàn)，希拉毒蜥一頓可以吃下相當于自身體重一半的大餐，卻不會發(fā)胖，這是因為其唾液中的成分Exendin-4起到重要作用。后來，Exendin-4成為第一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，用于人類2型糖尿病的輔助治療。
而鳥類高血糖現(xiàn)象獨特性研究，為血糖調(diào)節(jié)提供了新思路——血糖水平不僅由胰島素和胰高血糖素控制，還與GCGR的組成型活性密切相關。
在廣泛篩選生物醫(yī)學數(shù)據(jù)時，研究人員發(fā)現(xiàn)，人類GCGR存在一個自然點突變，具有較弱的組成型活性。當研究人員將突變體基因導入小鼠基因組，使其在肝臟中大量表達后，小鼠同樣出現(xiàn)了鳥類表型：高血糖、輕體重。這一發(fā)現(xiàn)，或許能為人類糖尿病的藥物研發(fā)或代謝調(diào)控研究提供潛在靶點。
“但目前只找到了這一個點突變，我們還在繼續(xù)篩選?！睆垥惩嘎丁?span style="display:none">59n即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
為深入了解GCGR調(diào)控的分子機制，鄧成團隊還做了大量體外體內(nèi)實驗?！皬亩辔锓N飼養(yǎng)條件、注射方法到取樣，我們在一次次的失敗中不斷積累經(jīng)驗，確定最佳實驗條件，最終獲得穩(wěn)定且可重復的實驗結果?！?span style="display:none">59n即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
張暢對此深有感觸，以前實驗動物多為幾類固定的模式動物，但此次研究涵蓋了大量脊椎動物物種的觀察、解剖。脊椎動物內(nèi)部組織結構和一般的哺乳動物差異較大，可參考的學術資料較少，所以耗費了團隊大量的時間去學習、摸索。
這一過程，讓鄧成和團隊成員體會到科學探索道路的漫長，但他們深感值得。而探究鳥類高血糖機制的全新篇章，也已正式開啟。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08811-8
《中國科學報》(2025-03-21 第1版 要聞)本文鏈接：http://www.enbeike.cn/news-8-2900-0.html鳥類為何血糖高？這個“開關”不一樣
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