21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 李佳英 廣州報(bào)道
據(jù)《新京報(bào)》5月6日?qǐng)?bào)道，安徽阜陽(yáng)一名患者因頭暈接受刺五加注射液治療后，出現(xiàn)意識(shí)模糊等癥狀，最后經(jīng)搶救無(wú)效死亡。
從開(kāi)始輸液到搶救無(wú)效死亡僅約2小時(shí)，目前患者家屬已要求封存病歷，進(jìn)行尸檢。阜陽(yáng)市衛(wèi)生健康委、阜陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院同步啟動(dòng)事件調(diào)查，正在開(kāi)展尸檢，具體死亡原因等待調(diào)查。
此類中藥注射液引發(fā)不良反應(yīng)的案例并不鮮見(jiàn)。四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心此前的研究數(shù)據(jù)顯示，刺五加注射液近半數(shù)不良反應(yīng)集中在用藥后30分鐘內(nèi)，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、哮喘，甚至出現(xiàn)患者死亡等。
醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2023年刺五加注射液以6.14億元的銷售額位居中藥注射液前列。
面對(duì)部分中藥注射劑安全性爭(zhēng)議，國(guó)家藥監(jiān)局近年頻繁修訂說(shuō)明書(shū)。例如，炎琥寧注射劑已被標(biāo)注“接受本品治療的患者有發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括過(guò)敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡”的黑框警示。
北京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生健康法治研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心主任鄧勇告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，中藥注射劑是中藥現(xiàn)代化的一種探索形式，它在危急重癥的治療等方面有一定的作用和優(yōu)勢(shì)，如在一些感染性疾病、心腦血管疾病的治療中能發(fā)揮獨(dú)特療效。
“然而，其確實(shí)存在安全性隱患。不能因噎廢食立即淘汰，而應(yīng)在加強(qiáng)監(jiān)管、提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、深入研究的基礎(chǔ)上，使其合理發(fā)展，讓其在符合安全、有效的前提下，更好地服務(wù)于臨床治療。”鄧勇說(shuō)。
安全性再惹爭(zhēng)議
“患者大概率是發(fā)生了由中藥注射劑引起的過(guò)敏性休克。”上海市東方醫(yī)院藥劑科主任藥師翟曉波在分析病歷搶救記錄時(shí)向媒體表示。
這起事件再次引發(fā)了各界對(duì)中藥注射液安全性的關(guān)注。而且中藥注射液引發(fā)的不良反應(yīng)并非個(gè)案，四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心等單位，對(duì)四川省2014年1月1日至2019年8月31日收到的1270例刺五加注射液不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
研究發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液不良反應(yīng)發(fā)生人群以45歲以上的中老年患者為主，發(fā)生時(shí)間多集中在用藥后30分鐘內(nèi)，不良反應(yīng)表現(xiàn)以過(guò)敏反應(yīng)為主，其不良反應(yīng)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、血管和凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。此外，用法用量方面也存在少數(shù)超說(shuō)明書(shū)用藥情況。
另有文章指出，在上報(bào)的中藥注射劑不良反應(yīng)涉及熱毒寧注射液、注射用血栓通（凍干），同樣多數(shù)集中在用藥后30分鐘內(nèi)。
所涉品種卻在市場(chǎng)中位居中藥注射液銷售額前列。醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2023年刺五加注射液仍以6.14億元的銷售額位居中藥注射液前列，舒肝寧注射液、注射用炎琥寧等品種院內(nèi)銷售額也超過(guò)5億元。
國(guó)家早已出手限制中藥注射液使用范圍。2017版醫(yī)保目錄中，有39個(gè)受限品種如雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液、疏血通注射液等，限二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。若基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用受限制劑，將無(wú)法獲得醫(yī)保報(bào)銷。
早在2019年，便有行業(yè)人士表示，因?yàn)樗幬锏某煞植磺逦?，目前三甲醫(yī)院的醫(yī)生基本上不用中藥注射劑。大部分的中藥注射劑實(shí)際上是在包括縣醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等的基層市場(chǎng)銷售。醫(yī)保報(bào)銷限制和輔助用藥監(jiān)控將直接影響醫(yī)生的處方意愿，進(jìn)一步壓縮市場(chǎng)空間。
部分企業(yè)對(duì)中藥注射液仍持樂(lè)觀態(tài)度。根據(jù)國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2019—2021年藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告，注射劑（不含疫苗）總體報(bào)告中中藥注射劑占比分別為9.1%、7.8%、6.4%，中藥ADR/ADE報(bào)告中中藥注射劑占比分別為48.7%、45.5%、33.3%，呈下降趨勢(shì)。
康緣藥業(yè)、神威藥業(yè)、珍寶島等具有大單品的企業(yè)期望中藥注射液不良反應(yīng)率占比逐漸下降，接受程度不斷提高。華福證券亦預(yù)測(cè)，康緣藥業(yè)熱毒寧注射液有望在醫(yī)保使用增加及適應(yīng)證范圍拓展中受益，預(yù)計(jì)未來(lái)將成為20億級(jí)別的大單品。
然而，被報(bào)告的一例例不良事件，給企業(yè)的熱忱期待潑了一盆冷水。
安全性爭(zhēng)議的根源何在？前述研究文章指出，中藥注射劑成分復(fù)雜、藥物臨床不合理使用等原因?qū)е轮兴幾⑸鋭┎涣挤磻?yīng)頻發(fā)。例如，熱毒寧注射液由青蒿、金銀花、梔子三味中藥提取精制而成，其化學(xué)成分中的青蒿素、綠原酸和黃酮類，均屬于易過(guò)敏成分可引起變態(tài)反應(yīng)，并且這些物質(zhì)代謝后的產(chǎn)物也可引起過(guò)敏或其他不良反應(yīng)。再疊加部分注射液受眾多為中老年人，因其基礎(chǔ)性疾病較多，平時(shí)用藥就多而雜，再與中藥注射劑配伍使用時(shí)極容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
“臨床存在超劑量、超適應(yīng)證用藥，以及不合理的聯(lián)合用藥等情況。如中藥注射劑與其他藥物混合配伍不當(dāng)，可能發(fā)生相互作用，增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。”鄧勇強(qiáng)調(diào)，如果不同廠家生產(chǎn)工藝存在差異，如提取、純化等環(huán)節(jié)控制不當(dāng)，也會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，影響安全性。
值得注意的是，任何超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證和劑量的用藥，都可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生率增高，增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。
華興證券也在研報(bào)中指出，相較于化藥注射液，中藥注射液成分復(fù)雜，且在生產(chǎn)全過(guò)程中都更易受到污染。對(duì)于熱原及細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬及有害元素、不溶性微粒等安全性質(zhì)量指標(biāo)更需嚴(yán)格檢查，其固有特性以及技術(shù)局限導(dǎo)致中藥注射液的質(zhì)量控制工作難度較高。
行業(yè)需走出低谷
近年來(lái)，中藥注射劑全國(guó)醫(yī)院全終端市場(chǎng)規(guī)模斷崖式下跌。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，從2015年的831.3億元縮水至2023年的479.8億元，市場(chǎng)縮水近50%。
這一頹勢(shì)不僅體現(xiàn)在整體數(shù)據(jù)上，更直接反映在企業(yè)的生存困境中——曾經(jīng)的中藥注射劑代表企業(yè)ST龍津已走到退市邊緣。
2025年4月25日，ST龍津因觸及財(cái)務(wù)類退市指標(biāo)停牌，其2024年利潤(rùn)總額、凈利潤(rùn)及扣非凈利潤(rùn)均為負(fù)值，且扣除后營(yíng)收不足3億元。對(duì)此，ST龍津解釋稱，核心產(chǎn)品注射用燈盞花素降價(jià)67%參與中成藥省際聯(lián)盟集中帶量采購(gòu)繼續(xù)執(zhí)行，中選結(jié)果預(yù)計(jì)2025年4月起陸續(xù)擴(kuò)大到全國(guó)范圍內(nèi)落地執(zhí)行，可能存在該產(chǎn)品銷量、收入下降的風(fēng)險(xiǎn)。
此外，核心產(chǎn)品注射用燈盞花素又受到醫(yī)保支付限制，臨床應(yīng)用范圍小于藥品說(shuō)明書(shū)核定的范圍。例如，2022年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄規(guī)定，該產(chǎn)品限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)并有明確的缺血性心腦血管疾病急性發(fā)作證據(jù)的患者使用。2023年版醫(yī)保目錄雖取消了“急性發(fā)作證據(jù)”的限制，但仍要求限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)的缺血性心腦血管疾病患者使用。
2024年年報(bào)顯示，ST龍津醫(yī)藥制造業(yè)營(yíng)收相較于上年同期下降了36.19%至0.48億元，約占總營(yíng)收的72.67%。同時(shí)，生產(chǎn)量增加、庫(kù)存量增加，但銷售量卻從2023年的539.66萬(wàn)瓶降至423.51萬(wàn)瓶。更嚴(yán)峻的是，ST龍津長(zhǎng)期依賴單一產(chǎn)品，其他化學(xué)仿制藥收入規(guī)模有限。
現(xiàn)已退市的大理藥業(yè)，也曾面臨過(guò)相似的境遇——主營(yíng)中藥注射液的生產(chǎn)和銷售、醫(yī)藥商業(yè)配送，然而銷量下降、業(yè)績(jī)低迷。
2025年3月21日，大理藥業(yè)終止上市暨摘牌，從上市到退市不足8年。Wind數(shù)據(jù)顯示，其從2021年便開(kāi)始虧損，三年內(nèi)分別虧損0.42億元、0.18億元以及0.20億元。
其手握的醒腦靜注射液、參麥注射液、黃芪注射液，都屬于治療心腦血管疾病方面的中藥注射劑。在2023年版國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)，上述藥品的臨床使用限制有所放寬，如去除了“搶救”“有急救、搶救臨床證據(jù)或腫瘤放化療證據(jù)的患者”的限定。
彼時(shí)，大理藥業(yè)仍期待以上變化可能有利于公司產(chǎn)品銷售量的提高。然而，集采導(dǎo)致的降價(jià)與醫(yī)保報(bào)量醫(yī)院減少，最終使銷量與利潤(rùn)雙雙下降。
類似劇情也在其他企業(yè)上演。振東制藥、紅日藥業(yè)、益佰制藥等企業(yè)亦未能幸免，2024年?duì)I收跌幅均超5%；康緣藥業(yè)2024年?duì)I收同比下降19.86%，核心品種熱毒寧注射液和銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液銷量分別同比下滑30.98%和47.86%；曾直面安全性爭(zhēng)議的上海凱寶，2024年業(yè)績(jī)下滑7.57%。
值得注意的是，益佰制藥的代表性中藥注射液品種艾迪注射液，屬于抗腫瘤輔助用藥。不過(guò)，該產(chǎn)品曾因在提取過(guò)程中部分工序未嚴(yán)格按照工藝規(guī)程進(jìn)行操作，不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，被貴州省藥品監(jiān)督管理局立案調(diào)查并勒令暫停生產(chǎn)、銷售。
盡管企業(yè)紛紛開(kāi)展安全性再評(píng)價(jià)或轉(zhuǎn)型研發(fā)，但短期陣痛難以避免。在遭遇產(chǎn)品安全性爭(zhēng)議后，上海凱寶正開(kāi)展痰熱清注射液上市后安全性、有效性持續(xù)評(píng)價(jià)和改進(jìn)研究。同時(shí)，為“痰熱清注射液生產(chǎn)線拆遷擴(kuò)建項(xiàng)目”加大支出。益佰制藥則在推進(jìn)艾迪注射液復(fù)產(chǎn)工作的同時(shí)，進(jìn)行銀杏達(dá)莫注射液、艾迪注射液安全性再評(píng)價(jià)研究，開(kāi)展艾迪注射液質(zhì)量研究工作。
中藥注射液的安全性爭(zhēng)議持續(xù)多年，中藥注射劑行業(yè)要走出低谷，不僅需要企業(yè)自身的產(chǎn)品升級(jí)和轉(zhuǎn)型，還需要在完善的安全監(jiān)管體系基礎(chǔ)上進(jìn)一步打消安全性質(zhì)疑。
監(jiān)管不斷加碼
近年來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)次修訂了多款中藥注射劑的藥品說(shuō)明書(shū)，增加了過(guò)敏性休克風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)使用后的監(jiān)護(hù)和搶救提出要求。
以2025年炎琥寧注射劑說(shuō)明書(shū)修訂為例，新增的黑框警告不僅明確標(biāo)注“嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可致死亡”的相關(guān)警示，還嚴(yán)格限制6歲及以下兒童使用，并要求必須在具備搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。這些修訂反映出監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥品安全性的高度重視。
然而，現(xiàn)行風(fēng)險(xiǎn)管控體系仍存在亟待補(bǔ)足的短板。
鄧勇認(rèn)為，首先是說(shuō)明書(shū)修訂的落地執(zhí)行存在滯后，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)新版說(shuō)明書(shū)要求落實(shí)不到位，未嚴(yán)格按照新說(shuō)明書(shū)要求使用藥物，存在僥幸心理。其次是培訓(xùn)監(jiān)管體系有待強(qiáng)化，醫(yī)務(wù)人員合理用藥培訓(xùn)覆蓋不足，監(jiān)管部門(mén)對(duì)違規(guī)用藥的懲戒力度仍需加大。
“最后是風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)尚不完善，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)存在漏報(bào)、遲報(bào)現(xiàn)象，不能及時(shí)全面地掌握藥品的安全性信息，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)并采取有效措施?！编囉抡f(shuō)。
事實(shí)上，這些問(wèn)題直接體現(xiàn)在臨床實(shí)踐中——某些藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)表述模糊或更新不及時(shí)，客觀上也降低了醫(yī)務(wù)人員對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的警惕性。
值得注意的是，醫(yī)保支付政策的調(diào)整與監(jiān)管強(qiáng)化正在形成政策合力。
在2023版醫(yī)保藥品目錄中，中藥注射液部分支付范圍解限。其中23款中藥注射劑解除部分支付限制，2款中藥注射劑由談判目錄轉(zhuǎn)入常規(guī)目錄。有9個(gè)是放寬為限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)，去掉了原本特定的疾病患者限制，其余的也擴(kuò)大了對(duì)適應(yīng)證患者的使用范圍。
這種政策松綁并非監(jiān)管放松的信號(hào)，相反，與之配套的再評(píng)價(jià)工作正在深入推進(jìn)。
在2009年，我國(guó)就啟動(dòng)了中藥注射劑的再評(píng)價(jià)工作。2017年，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》提出，對(duì)已上市藥品注射劑進(jìn)行再評(píng)價(jià)，嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。
2023年《中藥注冊(cè)管理專門(mén)規(guī)定》建立更為強(qiáng)硬的約束條件。例如，能選擇口服給藥的不選擇注射給藥。中藥、天然藥物注射劑上市后，持有人應(yīng)當(dāng)開(kāi)展藥品上市后臨床研究，不斷充實(shí)完善臨床有效性、安全性證據(jù)，應(yīng)當(dāng)持續(xù)收集不良反應(yīng)信息，及時(shí)修改完善說(shuō)明書(shū)，對(duì)臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)及時(shí)開(kāi)展非臨床安全性研究。
上述規(guī)定還提到，“中藥說(shuō)明書(shū)【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】中任何一項(xiàng)在本規(guī)定施行之日起滿 3 年后申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)仍為‘尚不明確’的，依法不予再注冊(cè)”。
其實(shí)，嚴(yán)格監(jiān)管或也是中藥注射液發(fā)展的積極信號(hào)，只有通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)來(lái)保障有效性與安全性才能進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)認(rèn)知。
對(duì)于通過(guò)品種而言，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理，嚴(yán)格控制原材料質(zhì)量、優(yōu)化生產(chǎn)工藝，確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定。同時(shí)，持續(xù)開(kāi)展上市后安全性監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)對(duì)臨床使用的指導(dǎo)和培訓(xùn)，提高合理用藥水平。
業(yè)內(nèi)人士也曾多次建議，醫(yī)院應(yīng)根據(jù)本院中藥注射劑的具體類型結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)，制定符合醫(yī)院自身特點(diǎn)的中藥注射劑管理使用制度。明確中藥注射劑的功能主治、劑量、療程、溶媒、滴注速度、用藥注意事項(xiàng)及可能會(huì)發(fā)生的不良反應(yīng)和救治制度等。對(duì)于企業(yè)，應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量控制，明確組成成分的含量，完善藥品說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)，解決不溶性微粒過(guò)多過(guò)大、輔料殘留多等問(wèn)題，提高產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。
此外，亦可充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段。《中藥注射劑的非臨床安全性再評(píng)價(jià)研究進(jìn)展》指出，從藥物成分自身性質(zhì)出發(fā)，篩查潛在致敏成分，并建立監(jiān)測(cè)中藥注射劑致敏成分的前瞻模型，為中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)提供新的方法和思路。 而對(duì)于有效性不明確或安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的品種，應(yīng)根據(jù)具體情況采取限制使用、暫停生產(chǎn)銷售或淘汰等措施。
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